晚發性係統性紅斑狼瘡(LSLE)是指患者臨床症狀首次發生於50歲以後，約占SLE的2%~20%，雖然比例較低，但由於此病起病隱匿、臨床表現具有異質性，容易發生漏診、誤診，且LSLE死亡率較SLE高，因此有必要及時和準確的診治。

        臨床表現特點

        SLE患者臨床症狀多為發熱、關節痛、皮疹、多髒器受累等，而LSLE患者臨床表現隱匿且不典型，較少累及皮膚黏膜，典型皮損少見，器官受累較少，疾病活動度較低而累積損害程度較高，並發症發生率和死亡率較高。

        臨床表現具有異質性

        LSLE較SLE患者皮膚黏膜症狀如顴骨皮疹、盤狀紅斑、光敏性、皮膚血管炎等較少見，發熱、腎損害、神經係統等症狀亦不常見，而多表現為漿膜炎、幹燥綜合征、血栓形成等。老年患者多表現為肌無力、漿膜炎、心髒損害等，而蝶形紅斑、光敏性、腎損害發生率較低。

        肌病活動度較低而累積損傷程度較高

        臨床上多采用係統性紅斑狼瘡疾病活動性指數(SLEDAI-2K)用於評價疾病活動度，分數高低與疾病活動度及嚴重程度正性相關。研究結果表明，LSLE患者SLEDAI-2K評分較SLE低，提示LSLE疾病活動度較低，病程進展緩慢。係統性紅斑狼瘡國際合作組織損傷指數(SDI)用於評估SLE損傷程度，能夠更好地預測疾病預後。LSLE患者SDI評分較高，累積器官損傷更多見，其中眼部、骨骼肌肉係統及心血管係統易受累，且隨時間延長累積損傷程度增加。LSLE疾病活動度低但累積損傷程度更高，可能與衰老相關的並發症和藥物毒性等多種因素有關。

        並發症發生率和死亡率較高

        LSLE更易合並多係統疾病，但這些並發症不易發現從而延誤了診治，導致了較高的死亡率。LSLE最常見的並發症為心血管疾病，此外骨質疏鬆、惡性腫瘤、糖尿病、腦血管意外等也較常見。同樣LSLE死亡率較SLE高(14.3%比4.7%，P<0.001)，死亡原因中血管病變占31.7%，感染占31.1%，癌症占22.9%。亦有學者指出SLE死亡患者中一半死於感染，另一半死於缺血性心血管或缺血性腦血管疾病。我國的相關研究結果亦表明，感染是SLE首要死亡原因。這種死亡原因的差異可能由不同地區的醫療服務水平和疾病活動度的不同導致。

        發病機製及相關影響因素

        SLE發病機製目前尚不明確，可能與遺傳、性激素、免疫、環境、精神心理等因素有關，目前認為SLE發病機製主要是免疫耐受的喪失和自身抗體的產生。

        LSLE發病同樣與以上因素有關。其中通過比較LSLE與SLE臨床發病特點可得出年齡可影響疾病臨床表現、預後，但具體的機製尚不明確，我們認為免疫衰老在其中發揮了較大的作用。免疫衰老是與年齡有關的免疫功能失調，是衰老過程中的主要表現之一，可影響各種類型的細胞，如固有免疫反應中的中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞和樹突狀細胞及適應性免疫係統中的B細胞和T細胞。一方麵，免疫衰老和SLE在免疫係統的變化有相似之處，如處於輕度炎症活動狀態、NK細胞功能減退、記憶效應T細胞增加、幼稚T細胞減少等，使老年人衰老與SLE在臨床上有相似之處，如感染、慢性炎症、心血管疾病和癌症的易感性增加;另一方麵，兩者在免疫係統變化方麵有所差異，其中一些差異可能導致LSLE與SLE臨床表現特征的不同。

        固有免疫係統中的免疫細胞如中性粒細胞、樹突狀細胞、NK細胞等在SLE發病中發揮著重要的作用，但衰老導致了這些細胞的數量和(或)功能的減退，使LSLE臨床表現不典型、疾病活動度較低。

        中性粒細胞胞外陷阱(NETs)是SLE自身抗原的主要來源，NETs清除受損，介導了SLE的發病機製，而老年人中性粒細胞功能減退，NETs釋放減少。漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)可分泌大量I型幹擾素，激活初始T細胞的抗原提呈細胞，介導免疫反應。其中I型幹擾素與疾病活動度和嚴重程度相關，老年人循環中pDCs的百分比下降，其產生IFN-α的能力亦隨增齡而下降。此外，衰老可導致NK細胞亞群重新分布，使其細胞毒活性減少，疾病活動度降低。單核巨噬細胞功能隨年齡的增長而下降，它們的遷移傾向降低，白介素(IL)-12和腫瘤壞死因子(TNF)-α的產生和釋放受損。

        適應性免疫係統中的T細胞數量、功能減退可引起B細胞活化不足，同時B細胞在衰老過程中可出現幼稚細胞數量減少，寡克隆記憶B細胞增多，其產生的抗體的抗原親和力下降，其功能性反應隨增齡而減弱，這些變化使LSLE臨床表現具有異質性，疾病活動度減低。

        性激素、環境因素(藥物、吸煙等)也可介導LSLE發病。LSLE男性與女性比例較SLE降低支持了性激素在LSLE的發病作用;藥物誘發在老年人群中更為常見;吸煙者年齡越大，更易患LSLE，累積損傷程度更高。

        年齡、性激素、環境等多種因素與LSLE發病有關，但闡述具體機製、臨床表現不典型的原因的相關文獻報道較少，未來仍需加強對LSLE發病機製的研究以探索存在差異的原因。

        診斷

        LSLE尚無明確的診斷標準，目前多采用SLE的診斷標準，其中SLE的診斷多依靠臨床表現及免疫學指標，其中臨床最常用且具有重要臨床意義的免疫指標包括抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(抗ds-DNA)抗體、抗Sm抗體、抗核小體、抗核糖體P蛋白、抗組蛋白、抗磷脂抗體等。

        LSLE的免疫學指標表現也具有異質性。多數文獻報道LSLE患者抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體陽、抗RNP抗體、抗磷脂抗體、低補體血症等陽性率較SLE患者低。但除低補體血症之外，其他免疫學指標的差異無統計學意義。由於LSLE的臨床表現和免疫學指標均具有異質性，這更要求臨床醫生對疾病需全麵綜合地進行診斷與鑒別診斷，減少漏診、誤診的情況發生。

        SLE的診斷多采用1997年美國風濕病學會(ACR)標準，但為進一步提高SLE診斷的敏感性和特異性，歐洲抗風濕病聯盟聯合美國風濕病學會(EULAR/ACR)SLE分類標準做出了更新。主要包括以下方麵的更新：(1)高滴度的抗核抗體陽性作為SLE診斷的入圍標準;(2)非感染性的發熱納入分類標準;(3)各個方麵取最高權重條目的得分。2019年EULAR/ACR分類標準和1997年ACR標準的敏感性和特異性比值為96%：95%和93%：85%，新的分類標準特異性有了明顯的提高。

        新的分類標準中抗核抗體陽性作為高度敏感的入圍標準，當其滴度≥1∶80的敏感性為97.8%，然而健康老年人的抗核抗體陽性率也可增加，這表明閾值滴度≥1∶80可能不適合LSLE患者的診斷。因此我們認為若老年患者無強有力的臨床診斷證據，可提高LSLE診斷的ANA滴度。

        新的分類標準包含7種臨床表現和3種免疫學指標，各個方麵的不同條目所占權重不同，而LSLE的臨床表現和免疫學指標均不典型，此分類標準是否能夠準確的診斷出晚發性患者還需進一步的研究。此標準在成年人和兒童人群中均表現出良好的敏感性和特異性，但尚未有試驗在老年人群檢驗此標準的敏感性和特異性，未來仍需在LSLE患者中行相關研究。

        治療要點

        SLE的治療原則為早期、個性化治療，最大程度延緩疾病進展，降低器官損害，改善預後。近年來，持續緩解被認為是SLE治療的最終目標，但卻難以實現。常見的治療藥物包括糖皮質激素、羥氯喹、免疫抑製劑、生物製劑等。LSLE的治療與SLE治療類似，但由於老年患者疾病活動度低，病程緩慢，藥物劑量可相應減少。值得注意的是，有時治療本身也會帶來損害，尤其老年患者常合並多種疾病，治療的不良反應更為常見，因此老年患者的治療還需考慮可能的藥物相互作用和肝腎功能下降所帶來的影響。

        SLE患者容易合並多種疾病，其中心血管疾病最常見。最近的研究結果顯示，SLE整體心血管事件患病率4%~20%，與健康人群比較，SLE患者臨床心血管疾病的風險增加了2~10倍。LSLE患者發生心血管疾病發生的風險較SLE患者更高，這可能與衰老、暴露於經典心血管危險因素(如高血壓、高膽固醇血症、糖尿病、絕經等)的時間更長有關。此外心血管疾病也是LSLE患者最常見的死亡原因，因此臨床醫師需定期篩查並充分控製並發症，減少其帶來的損害。

        SLE患者同樣易合並骨代謝異常疾病，疾病本身可導致骨代謝異常，使骨質疏鬆、骨折、骨壞死的風險增加。研究結果顯示，SLE患者中骨質疏鬆症的患病率約為16%，骨質疏鬆性骨折的風險較年齡和性別匹配的健康人群增加了2.964倍。SLE骨代謝異常發生率的增加與年齡、性別、絕經、體質指數、生活方式、疾病本身、治療藥物尤其是糖皮質激素的影響有關。糖皮質激素在SLE的治療中發揮重要的作用，是誘導緩解治療最常用並且國內外相關指南一致推薦的控製病情的基礎藥物，但其誘發的骨質疏鬆症也是SLE繼發骨質疏鬆的重要原因。我國的研究結果顯示，年齡>50歲患者的骨量異常(包括骨量減少及骨質疏鬆)發生率高於年齡≤50歲的患者，因此預防性補充鈣劑和維生素D十分重要，同時針對絕經期後的女性和50歲以上的男性，依據骨折風險評估工具進行整體風險評估，可酌情使用膦酸鹽類藥物，以減少糖皮質激素對骨代謝的不良影響。

        對LSLE患者羥氯喹仍是首選治療藥物。長期服用羥氯喹可降低疾病活動度、器官損傷發生的風險，改善血脂情況，提高生存率，並對關節和皮膚黏膜表現的治療有效，但是長期使用羥氯喹可能會導致不可逆性視網膜病變，每日羥氯喹服用劑量>5.0 mg/kg顯著增加羥氯喹視網膜病變的風險，此外高齡、高體質指數、黃斑視網膜病變、合並腎髒疾病、使用三苯氧胺、羥氯喹攝入時間長的患者風險越高。

        隨增齡，老年人常存在視網膜病變(如糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性等)，因此在使用羥氯喹時更需警惕羥氯喹視網膜毒性。一項關於SLE患者羥氯喹視網膜病變的研究結果顯示，羥氯喹視網膜病變總患病率為4.3%，45歲以下患者羥氯喹視網膜病變發生率為0.5%，45~49歲和60歲及以上患者羥氯喹視網膜病變發生率則分別為4.4%和10.1%。表明患者年齡越大，羥氯喹視網膜毒性越大，因此在使用羥氯喹治療1年內的患者需行眼底檢查，並定期篩查以預防視網膜病變。

        免疫抑製劑可降低激素使用量、預防疾病複發。對於難治性或複發性SLE患者，使用免疫抑製劑可控製疾病的活動並提高臨床緩解率。常用的免疫抑製劑包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、嗎替麥考酚酯等。老年患者病情較輕，免疫抑製劑使用量可適量少。

        雖已經有多種生物製劑嚐試用於治療SLE，且取得一定的臨床療效，但目前僅有貝利尤單抗獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)和國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的批準用於治療SLE。貝利尤單抗可用於疾病控製較差及無法將糖皮質激素的日劑量減少至可接受水平(最大7.5 mg/d)的腎外疾病，可降低疾病活動性，減少激素的使用量，且不良反應較少，臨床安全性高，其中常見的不良反應包括感染、過敏、頭痛、惡心和輸液反應。若LSLE患者疾病控製不佳，可考慮使用此種藥物。

        生活方式的調整有助於LSLE的治療。患者應遵循以下原則：(1)避免接觸危險物質;(2)注意防曬;(3)適度運動;(4)注重心理健康;(5)戒煙;(6)補充維生素D等。

        LSLE的治療應注重藥物的療效與安全性，需減少藥物不良反應發生的情況、減輕器官損害並注重並發症的預防與治療，以延緩疾病進展、改善預後。目前大多數治療性研究僅限於成人，少有針對老年患者，而老年患者並發症發生率及死亡率較高，因此有必要深入研究相關治療對老年患者的影響。

        參考文獻：

        【1】胡曉倩,夏育民. 晚發性係統性紅斑狼瘡的臨床特征與診療進展[J]. 中華老年醫學雜誌,2022,41(8):986-991.