係統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)常累及腎髒。患者在確診狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN)時(據統計，中國有約半數的SLE 患者患有 LN)，很多都存在尿液分析結果異常，伴或不伴血漿肌酐濃度升高。

        PART 01 發病機製

        LN的發病機製可能涉及外周血和腎髒中某些基因的表達，表現為B細胞自我耐受性喪失、自身抗體的分泌與腎髒的慢性炎症。

        自身抗體的分泌是 LN 發病的基礎

        1.抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體是最為常見的自身抗體。ds-DNA 的主要來源是細胞死亡。細胞死亡釋放的ds-DNA 一般不具有免疫原性，隻擁有免疫反應性。若與適當的刺激物聯合作為 T 輔助細胞或 B 細胞的共刺激因子時，則產生針對自身 ds-DNA 的免疫應答，如來自病原體的 DNA 結合蛋白、多瘤病毒的T抗原、抗微生物肽LL37等。在特殊情況下，DNA 自身也可具有強免疫原性，比如紫外線直接損傷皮膚而導致細胞死亡產生的 DNA 具有很強的免疫原性，可直接被髓樣樹突狀細胞識別，並誘導免疫反應。

        正常人體中 B 細胞發育和分化的任意階段都存在著防止自身反應性B 細胞活化的機製。若此類基因功能缺失，則可形成自身反應性 B 細胞並分泌自身抗體。

        2.中性粒細胞和瀕死中性粒細胞可能會釋放中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular trap, NET)，NET由中性粒細胞彈性蛋白酶、組蛋白酶G、DNA等網狀結構。這是近年看來發現的中性粒細胞防禦機體感染的新方式，但 NET 中也包含多種抗原，NETs生成增多或清除不及時可為自身抗原形成提供基礎，與自身免疫性疾病發生密切相關。據報道，SLE患者中存在NET降解減少，LN患者尤甚。LN中的補體激活可能會損傷內皮和增加腎髒炎症，從而引起腎髒損害。

        3.其他機製：抗dsDNA抗體可能不需要形成免疫複合物即可誘發腎炎。抗dsDNA抗體似乎可在體外與人係膜細胞相結合，並誘發產生促炎症物質。

        自身抗體及其免疫複合物的腎髒沉積是 LN 患者腎髒損傷的基礎

        腎巨噬細胞通過表麵 FcγR 與免疫複合物的識別並結合，攝取免疫複合物，完成免疫複合物的內皮運輸，致使免疫複合物沉積於腎髒。繼而激活補體係統、使炎細胞聚集、釋放細胞因子及蛋白水解酶，造成係膜細胞增生、血管球上皮受損和腎間質纖維化等一係列病理改變，最終導致腎功能喪失。

        免疫複合物形成的位置與抗原及抗體的特點有關，所帶來的病理改變亦有不同。

        •係膜和內皮下區域——大型完整免疫複合物或陰離子抗原(不能穿過腎小球毛細血管壁的陰離子電荷屏障)沉積於係膜和內皮下區域。這些沉積物在GBM近端，因而與血管腔相通。因此，補體激活(主要通過經典途徑)以及趨化因子C3a和C5a的產生引起中性粒細胞及單個核細胞彙集。這些改變的組織學表現為係膜性、局灶性或彌漫性增生性腎小球腎炎，臨床表現為尿沉渣鏡檢有活動性發現(紅細胞、白細胞及細胞管型或顆粒管型)、蛋白尿及常見腎功能急性下降。

        免疫複合物沉積的嚴重程度和性質決定了是發生局限於係膜的輕度疾病，還是更為嚴重的局灶性或彌漫性增生性腎小球腎炎。

        •上皮下區域——實驗研究提示兩種主要機製可能參與了上皮下沉積物的形成：某種陽離子抗原，其可跨過GBM並固定在上皮下區域，隨後與抗體形成複合物;或某種針對內源性上皮細胞抗原的自身抗體。雖然上皮下區域的沉積物也可激活補體，但GBM阻止了趨化因子進入循環，因此沒有炎症細胞彙集。因此，損傷局限於腎小球上皮細胞，主要的臨床表現是蛋白尿，通常為腎病範圍蛋白尿。在組織學上，這些患者最常呈膜性腎病表現。

        PART 02 狼瘡腎炎診斷

        早期識別SLE患者腎髒情況，均推薦LN患者腎活檢

        何時應該懷疑LN：對於SLE患者，若尿沉渣鏡檢有活動性發現持續性血尿(每高倍鏡視野中有至少5個紅細胞且多為異形)和/或細胞管型、蛋白尿和/或血清肌酐升高(或eGFR降低)，應考慮LN。抗dsDNA抗體滴度高及補體(C3和C4)水平低常提示活動性SLE，尤其是LN，不過血清學評估的實用性因人而異。

        《2019年中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》診斷標準：

        SLE患者出現以下臨床和實驗室檢查異常時，即可診斷為LN，包括：

        1. 蛋白尿持續>0.5g/24h，或隨機尿檢查尿蛋白3+，或尿蛋白/肌酐比值>500mg/g(50mg/mmol);

        2. 細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型;

        3.活動性尿沉渣(除外尿路感染，尿WBC>5個/HPF，尿RBC>5個/HPF)，或紅細胞管型，或白細胞管型。

        腎活檢病理顯示為免疫複合物介導的腎小球腎炎則進一步確定LN的診斷。

        PART 03 狼瘡腎炎病理分型

        《2019年中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》推薦：LN病理類型推薦2003年國際腎髒病學會/腎髒病理學會(INS/RPS)的分型標準(表1)】。並采納2018年RPS工作組對LN病理類型和美國國立衛生研究院(NIH)腎組織活動性(AI)和慢性指數(CI)評分標準提出的部分修訂意見。建議增加狼瘡足細胞病和狼瘡血栓性微血管病(TMA)兩個特殊病理類型。對Ⅳ型LN不再區分Ⅳ-G和Ⅳ-S兩個亞型，但需注意球性和節段性腎小球病變的數量和比例。同時需注意腎小管一間質的急性或慢性病變，對所有類型LN進行腎組織AI和CI評分。

        輕微係膜性LN(Ⅰ型) ——這類患者通常尿液分析結果正常、沒有或僅有輕微蛋白尿且血清肌酐正常，故很少得到診斷。因此，通常未行腎活檢。Ⅰ型LN患者僅存在係膜區免疫複合物沉積，由單純免疫熒光或免疫熒光聯合電鏡發現，但此類患者光鏡下無異常。Ⅰ型LN是最早期、最輕微的腎小球受累類型。

        係膜增生性LN(Ⅱ型) ——此類組織學改變患者的臨床表現為鏡下血尿和/或蛋白尿，高血壓不常見，基本不會出現腎病綜合征和腎功能受損。

        光鏡下可見係膜區細胞增多(可以是任何程度的增多)或係膜基質擴張(圖1)。

        係膜增生性LN的腎髒預後很好，無需特異性治療，除非進展為更晚期疾病或存在廣泛足細胞融合和腎病綜合征的證據。

        局灶性LN(Ⅲ型)——Ⅲ型LN患者通常有血尿及蛋白尿，一些患者還會出現高血壓、GFR降低和/或腎病綜合征。Ⅲ型LN的組織學定義如下：

        ●光鏡顯示受累腎小球不到50%，如果受累超過50%，則應診斷為彌漫性LN(Ⅳ型)。雖然光鏡顯示受累腎小球不到50%，但免疫熒光顯微鏡檢查(針對IgG和C3)顯示幾乎全部受累。

        ●活動性或非活動性毛細血管內或毛細血管外腎小球腎炎幾乎總呈節段性(即，受累的腎小球毛細血管叢不到50%)。電鏡檢查通常顯示腎小球毛細血管壁內皮下及係膜區存在免疫複合物沉積。

        彌漫性LN(Ⅳ型) ——這是最常見和最嚴重的LN組織學類型。幾乎所有活動性Ⅳ型LN患者都有血尿和蛋白尿，且腎病綜合征、高血壓及GFR降低都很常見。這類患者通常存在明顯低補體血症(尤其是C3)和抗dsDNA抗體水平升高，尤其是在疾病活動期。

        Ⅳ型LN的組織學定義如下：

        ●光鏡顯示受累腎小球超過50%(圖2)，如果不到50%，則應歸類為局灶性LN(Ⅲ型)。

        ●受累腎小球表現為毛細血管內腎小球腎炎，伴或不伴毛細血管外腎小球腎炎。還可能觀察到係膜區異常。電鏡下可見內皮下沉積物，至少在活動期可見(圖片3)。存在彌漫性白金耳樣(wire loop)沉積物但幾乎沒有腎小球增生時，也應考慮為Ⅳ型LN。

        狼瘡膜性腎病(Ⅴ型) ——狼瘡膜性腎病見於10%-20%的LN患者。Ⅴ型LN患者通常有腎病綜合征表現，類似於原發性膜性腎病。就診時還可能有鏡下血尿及高血壓，肌酐濃度通常正常或僅輕度升高。

        Ⅴ型LN的特點為光鏡下可見腎小球毛細血管壁彌漫性增厚(圖片4)，免疫熒光或電鏡下可見上皮下免疫複合物沉積(可為球性或節段性受累)(圖片5)。也可能存在係膜區受累。

        晚期硬化性LN(Ⅵ型) ——晚期硬化性腎小球腎炎患者通常表現為慢性進展性腎功能不全伴蛋白尿，尿沉渣檢查相對正常。Ⅵ型LN的特征為90%以上的腎小球出現球性硬化。

        狼瘡足細胞病 ——一些研究者證實，狼瘡中腎髒受累所致腎小球足細胞病可引起彌漫性上皮細胞足突消失但無免疫複合物沉積。這是微小病變腎病的典型組織學表現。在SLE合並腎病綜合征的患者中，這類病變的發生率估計為1%-2%。此類病變稱為“狼瘡足細胞病”。

        狼瘡血栓性微血管病(TMA)——SLE的腎髒損傷可直接由TMA所致，稱為狼瘡TMA。狼瘡TMA的發病機製不明，可能與SLE的抗磷脂抗體(aPL)、ADAMTSl3的抗體或抑製物導致ADAMTS13酶活性缺乏(類似於血栓性血小板減少性紫癜，TTP)或補體調節蛋白功能異常等因素相關。絕大多數狼瘡TMA與免疫複合物性LN並存(如Ⅳ型和Ⅳ+V型LN)，少部分可僅表現為腎髒TMA而無免疫複合物性LN。TMA與LN並存時，腎功能損傷重，半數以上需要腎髒替代治療，遠期預後差，需聯合血漿置換等特殊治療才能改善腎功能，提高遠期人腎存活率。

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