狼瘡腎炎(LN)是由自身免疫性疾病係統性紅斑狼瘡(SLE)引起的腎髒炎症。LN是SLE患者的主要表現之一。
背景：狼瘡腎炎(LN)是由自身免疫性疾病係統性紅斑狼瘡(SLE)引起的腎髒炎症。LN是SLE患者的主要表現之一。約60%的患者會出現這種情況，約20%的患者會進展到終末期腎病(ESRD)。黴酚酸酯(MMF)、鈣調神經磷酸酶抑製劑(CNI)和類固醇聯合治療可產生互補作用，並將毒性降至最低。與靜脈注射環磷酰胺(IVCY)和類固醇藥物相比，這種療法被推薦作為LN的初始治療，具有更好的療效和更徹底的疾病緩解。
為了研究聯合治療的分子和細胞機製，對LN小鼠模型進行了全麵的轉錄組分析。MRL/lpr小鼠單獨給予MMF，他克莫司或強的鬆作為單藥治療，或三聯用藥。LN小鼠腎髒基因表達譜揭示了聯合治療與單一治療相比的疊加性和協同作用的潛在機製。45個聯合治療方案調控的下調基因之一是caspase-1。它被炎性小體激活，炎性小體是由NLRP3、前caspase-1和凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)組成的多蛋白寡聚體，具有整合的caspase親和域。NLRP3/ASC/caspase-1炎症小體是LN發病機製的關鍵因素。NLRP3炎症小體通過激活caspase-1，啟動促炎細胞因子如IL-1b的產生，從而引發自身炎症性疾病，IL-1b已知可導致LN足細胞功能障礙。
目的：黴酚酸酯、他克莫司、類固醇聯合治療狼瘡性腎炎(LN)療效確切。與單一療法相比，聯合療法獨特地下調了caspase-1的表達，後者可以裂解Gasdermin D(GSDMD)，並確定為細胞焦亡的執行者。因此，我們研究了聯合治療是否能夠抑製caspase1/ gsdmd介導的LN細胞焦亡。
方法：采用免疫組織化學染色和免疫印跡法檢測人和小鼠LN腎組織中GSDMD的表達和活化情況。分離MRL/lpr小鼠原代足細胞，用LPS+ATP孵育，並用單一或聯合處理。在MRL/LPR小鼠和人標本上觀察聯合治療對caspase-1/GSDMD誘導焦亡的抑製作用。應用FAM caspase-1試劑盒和流式細胞儀檢測焦亡。分析外周血下垂與係統性紅斑狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)的相關性。
結果：LN患者和小鼠腎組織標本中GSDMD的表達水平和裂解程度均顯著升高。在培養的足細胞中，聯合處理顯著抑製NLRP3和caspase-1的激活，並降低GSDMD的N-末端水平。聯合療法通過抑製caspase-1/GSDMD介導的人類和MRL/LPR小鼠的焦亡來抑製疾病進展。外周血中Caspase1/PI陽性細胞數與SLE-DAI呈正相關。完全緩解組和部分緩解組caspase1/PI陽性細胞數較治療前明顯減少。GSDMD衍生抑製劑AC-FLTD-CMK可阻止LN的發展。
結論：聯合治療在體外和體內抑製caspase-1/GSDMD介導的焦亡並延緩疾病進展。
原文出處：CaoH,LiangJ,LiuJ,et al.Novel Effects of Combination Therapy Through Inhibition of Caspase-1/Gasdermin D Induced-Pyroptosis in Lupus Nephritis.Front Immunol2021;12
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