1949年Bordley和Carey首次報道肌內注射促腎上腺皮質激素能夠快速改善部分支氣管哮喘(簡稱哮喘)患者症狀，其後糖皮質激素(簡稱激素)逐漸成為治療哮喘及其他炎症性疾病最有效的藥物，目前吸入糖皮質激素(ICS)仍然是治療哮喘的一線藥物，在哮喘控製和緩解治療中起著重要作用。盡管目前大多數哮喘患者的症狀能夠通過ICS聯合長效β2受體激動劑(LABA)的治療方案取得良好控製，但是有部分患者對激素治療的反應較差，即使高劑量激素治療也難以控製，並且病情反複出現急性加重，這種情況稱為激素抵抗(steroid resistant，SR)。全球範圍內大約有300萬哮喘患者，盡管這部分激素抵抗哮喘患者所占比例小(約5%)，但是仍有相當多的患者深受疾病困擾，不但生活質量下降，也加重個人及社會的經濟負擔，因此對這部分患者的認識和防治應引起醫務工作者的重視。本文就激素抵抗(不敏感)性哮喘患者的臨床特征、危險因素、分子機製、預防診治方麵進行闡述。

        一、激素抵抗性哮喘(steroid resistant asthma，SRA)定義

        1968年Schwartz等首次對一組以高劑量全身激素治療仍不能得到臨床控製哮喘患者進行報道，認為患者對β2受體激動劑治療有效但是對靜脈給予氫化潑尼鬆治療後痰中嗜酸粒細胞仍維持在較高水平;Carmichael等認為患者每天至少接受20 mg口服激素連續7 d且FEV1，較基礎改善<15%可稱為激素抵抗;Corrigan等認為在接受連續2周口服激素(40 mg/d，連續1周;20 mg/d，連續1周)治療效果不佳者可稱為SRA;Kamada等認為這部分患者每天至少40 mg潑尼鬆連續1周治療後，患者晨間使用支氣管舒張劑之前FEV1，較基礎值改善<15%;Barnes等認為SRA定義應該是：給予患者潑尼鬆龍40 mg連續14 d，FEV，仍<75%預計值或者較基礎值改善<15%。雖然上述的每種定義都有其優點，但目前對於SRA仍缺乏統一的診斷標準。因為真正對激素治療無反應的患者極少，因此我們所提的激素抵抗是相對的，也就是激素不敏感或者敏感性下降。ERS和ATS認為應該將這部分患者劃分為“治療抵抗性哮喘(therapy—resistant asthma)”或者“難治性哮喘(refractory asthma)”，重症哮喘研究計劃(SARP)則將其歸為“重症哮喘(severe asthma)”。

        二、SRA發生的危險因素

        1.遺傳易感性：早期對SRA的發現是由於該現象具有一定家族分布傾向，這提示遺傳因素可能會影響患者對激素的敏感性。家族性激素抵抗非常罕見，這是一種遺傳性疾病，特點是循環血中高皮質醇水平，但患者沒有Cushing綜合征的表現。其臨床症狀的出現主要是由於高水平促腎上腺皮質激素的釋放導致除糖皮質激素之外的其他腎上腺激素的過度釋放，導致高血壓、低鉀血症等，也有的患者可能不出現這些臨床症狀。

        2.吸煙：吸煙能夠影響哮喘患者的治療效果，這點已得到廣泛證實。煙草暴露能夠加重哮喘的嚴重程度並誘導氣道內中性粒細胞的聚集。多項研究對吸煙和非吸煙的哮喘患者激素治療反應性進行評估，吸煙哮喘患者對ICS和口服激素的反應性都明顯低於非吸煙哮喘患者。但是目前尚缺乏對吸煙哮喘患者長期的隨訪研究，因此對於吸煙能否導致哮喘患者不良預後尚缺乏依據。

        3.肥胖：肥胖能夠增加哮喘發生風險和哮喘嚴重程度。Anderson和Lipworthll2j通過研究肥胖哮喘患者與體重正常哮喘患者對吸入激素的劑量反應關係發現，肥胖哮喘患者對吸入激素治療反應較差;對哮喘患者外周血單個核細胞(PBMC)和肺泡巨噬細胞分析發現，PBMC及肺泡巨噬細胞對激素的反應性下降。通過有效的減肥能否恢複肥胖哮喘患者對激素的敏感性目前雖缺乏明確的研究結果加以證實，但減肥能夠減輕部分患者症狀，改善哮喘控製。

        4.維生素D3缺乏：維生素D3缺乏在哮喘發生發展中起著一定作用。飲食和血清中維生素D3水平與肺功能相關，而孕期飲食和血清中維生素D3水平與哮喘和喘鳴有關。在兒童期，維生素D3水平下降能夠增加重症哮喘急性加重的風險。在一項對哮喘兒童隊列研究中發現，低維生素D3水平與激素使用劑量增加、氣道阻塞加重有關;在一項激素抵抗動物模型中維生素D，能夠逆轉地塞米鬆的作用。

        5.精神和心理因素：精神因素誘發哮喘的機製目前還不清楚，有人認為在可接受大量感覺刺激的人腦海馬回部位，可能存在與基因有關的異常。遺傳素質或者早年成長環境的影響，造成某些哮喘患者精神心理的不穩定狀態;另外精神憂慮或緊張的哮喘患者，生理上氣道的反應性增高，可能與迷走神經興奮性增強有關。有學者經過長期的臨床觀察發現，長期處於應激狀態的哮喘患者或者壓力比較高的哮喘患者對激素治療的反應性不佳，這可能與長期應激狀態所致的機體下丘腦一垂體一腎上腺軸(HPA)異常等原因有關。

        6.環境因素：環境中變應原的持續暴露、病毒感染等對哮喘患者的治療效果產生負性影響。過敏性哮喘患者在花粉季節通常會發作或加重，需要增加激素用量;另外對動物毛等過敏的患者如果不脫離過敏原環境也會使激素治療量增加。病毒感染是哮喘急性加重的常見誘因，目前有研究證實鼻病毒感染能夠降低激素受體核內轉位從而降低激素治療效果。

        三、SRA發生的分子機製

        隨著對SRA認識的深入和研究技術的進步，對SRA發生的分子機製雖然並未完全闡明，但也取得很大進展。目前認為，引起激素抵抗/不敏感的因素多種多樣，主要包括以下幾點。

        1.激素受體亞單位(GR)表達增加：細胞誘導的非配體結合型異構體GR的表達增加在上皮細胞中被發現。盡管具體的作用機製不是十分明確，但是GR被認為是一種主要的負性抑製因子。GR能夠與激素反應元件(GRE)相結合，因此可以與激素受體儀亞單位(GRa)競爭性結合GRE。GR也可以與GR儀形成異源二聚體，也能夠抑製GRd與GRE的結合。其他可能的機製包括幹擾GRd向核內轉位，或者與轉錄因子相互作用，但是目前能夠支持這一觀點的證據有限。

        2.激素受體(GR)核轉位缺陷：在激素抵抗性哮喘患者外周血單個核細胞中發現GR向核內轉位受損。用γ-幹擾素處理小鼠肺巨噬細胞後能夠抑製GR向細胞核轉位，從而影響激素的作用效果;TGF—β1幹預A549細能夠通過減弱GR核內轉位引起激素作用受損，但是目前對GR核內轉位缺陷是否具有細胞特異性尚無明確研究。

        3.GR翻譯後修飾異常：絲裂原活化蛋白激酶p38MAPK能夠通過使GR磷酸化來降低GR功能。與輕中度患者相比，p38MAPK在重症哮喘患者中活性增強，並且p38MAPK增多也與GR儀磷酸化增強有關，從而引起GRa與配體的親和力下降。在慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者中也同樣存在激酶信號轉導通路的變化，p38MAPK和C-Jun氨基末端激酶(JNK)的活性都有明顯增強。在重症哮喘患者和慢阻肺患者上皮細胞及巨噬細胞中p38MAPK活化增強，這提示p38MAPK可能參與了激素不敏感性的發生。

        4.促炎轉錄因子表達增加：活化蛋白-1(AP-1)能夠與GR相結合從而阻止GR與GRE以及其他轉錄因子的相互作用，因此AP-1過度激活被認為是激素抵抗的機製之一。哮喘患者外周血中單個核細胞核因子-κB(NF-κB)的表達增加與激素的應性呈現一定負相關。在T輔助細胞係HT-2細胞中發現信號轉導和轉錄激活因子一5(STAT5)能夠與GR相結合，參與GR核轉位及GR與DNA結合缺陷的發生。AP-1被認為是通過與GR單體結合進而阻止GR與其他轉錄因子相互作用或者形成GR二聚體與GRE相互作用損傷GR功能。

        5.組蛋白去乙酰化異常：組蛋白乙酰化在炎症基因及激素作用機製相關基因的調節中起著重要作用。激素能夠上調激素反應基因並通過使組蛋白某些特定位點酪氨酸殘基乙酰化來實現對激素反應基因的調節。炎症細胞中組蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)活性下降和激素抵抗之間存在顯著相關。HDAC2低表達水平和活性下降已在慢阻肺患者激素治療不敏感中得到證實。

        四、SRA治療

        1.非藥物幹預：如前所述，對於激素敏感性的影響因素中包括吸煙、肥胖、精神心理因素、呼吸道感染、變應原暴露、維生素D3，缺乏等，而這些危險因素可以通過非藥物治療就能取得一定的效果，在激素敏感性的恢複和改善中起著一定作用。而且這些因素之間也具有一定的相互影響相互作用，例如體質指數與血清維生素D3，之間具有一定的負相關，因此通過一些非藥物幹預措施例如戒煙酒、脫離變應原、緩解精神心理壓力、減輕體重、補充維生素D，等不僅僅能夠提高患者的健康狀態而且還能對激素的反應性產生有益的效應，同時能夠改善慢性氣道炎症如哮喘和慢阻肺等疾病。

        2.激素“增敏劑”：雖然針對激素抵抗發生的分子機製顯然是攻克激素抵抗重要策略，但是激素“增敏劑”(glucocorticoid-sensitising and-sparing agents)的研發也具有廣闊前景，並且其中一些藥物的作用已經得到證實。

        (1)HDAC2激活劑和磷酸肌醇3一激酶(P13K)抑製劑：HDAC2在激素發揮效應中起著重要作用，其活性下降能夠降引起激素抵抗，因此可以預測HDAC2激活劑可能會改善激素抵抗;P13K抑製劑茶堿被證實能夠恢複HDAC2活性，從而恢複患者對激素的反應性。

        (2)磷酸二酯酶(PDE4)抑製劑：選擇性PDE4抑製劑(羅氟司特)及非選擇性PDE4抑製劑(茶堿)作為抗炎製劑用於研究，發現該類藥物能夠抑製氧化應激誘導的人巨噬細胞的激素抵抗，提示該類藥物可以用於改善激素抵抗。

        (3)MAPK抑製劑：由於細胞因子及MAPK在誘導激素抵抗中起著重要作用，因此MAPK抑製劑也成為改善激素抵抗的藥物之一並且在多種研究中均已得到證實。

        3.免疫抑製劑：甲氨蝶呤、環孢菌素、金製劑等在臨床中的應用因其不良反應受到限製，應用範圍小，僅適用於不能接受大劑量激素的激素依賴的患者。

        4.大環內酯類藥物：大環內酯類藥物除了具有抗菌作用外，還具有一定的免疫調節作用，並且有研究發現克拉黴素能夠降低大鼠的氣道反應性，另外最新研究發現solithromycin能夠通過P13K途徑改善激素抵抗。

        5.β2受體激動劑：吸人型β2受體激動劑福莫特羅等能夠增強激素的抗炎作用;聯合β2受體激動劑能夠減少激素的使用量，這一“激素節省”效應也得到證實另外福莫特羅還能夠逆轉激素不敏感。

        五、前景與展望

        目前對激素反應性的相關研究已經取得很大進展，並且隨著實驗技術和條件的發展也為相關領域的研究提供一定的基礎支持，但是由於對激素作用的影響涉及許多層麵，其中的各個機製又是相互影響相互作用，形成一個複雜的調節網絡，對其中的具體作用機製尚未完全認識，因此對激素反應性的研究仍然有待於深入研究，以期能夠使這一問題得到解決和改善，從而為臨床診治提供新的思路和解決辦法。在治療方麵，除了對激素抵抗發生的危險因素進行控製外，還有藥物不斷研發對激素不敏感的治療也會出現新型藥物改善激素抵抗。