哮喘是一種異質性疾病，通常以慢性氣道炎症為特征。呼吸道症狀如喘息、氣短、胸悶和咳嗽，隨時間而強度變化，伴隨不同程度的呼氣性氣流受限。慢性氣道炎症包括：1.多種炎症細胞參與，如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、Th2淋巴細胞等;2.多種炎症介質參與，如IL-5、IL-13、IL-4等;3.作用於多種結構細胞，如氣道上皮細胞、氣道平滑肌細胞、血管內皮細胞等。

        2014年美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ERS/ATS)對重症哮喘的定義是：哮喘患者(>6歲)的哮喘診斷正確、合並症已排除或得到妥善處理，前一年需要高劑量ICS聯合另一種控製藥和/或全身性激素治療(GINA 4–5級治療)才能控製或仍未控製的哮喘，在使用大劑量吸入糖皮質激素或全身激素(或聯合生物製劑) 減量時發生惡化[1]。重症哮喘的表型主要包括早發型過敏性重症哮喘、晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘、中性粒細胞型重症哮喘、肥胖型重症哮喘，如圖1[2]。其中，晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘由於患者比例相對較高、高劑量激素療效差且新型療法可能帶來機遇引起了人們的廣泛關注。

        圖1 重症哮喘的表型

        一 、晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘及其特點

        晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘一般起病年齡大於12歲(有爭議)，同時達到重症哮喘標準，盡管高劑量的吸入或全身使用糖皮質激素，支氣管活檢和誘導痰中嗜酸性粒細胞仍持續升高。該分型是基於誘導痰的炎症亞型中的一種，指誘導痰中嗜酸性粒細胞比例≥2%(有爭議)[3] 我國為2.3%。

        其主要特點包括，1.50%-67%的重症哮喘患者，大氣道有持續的嗜酸性粒細胞增高;2.症狀更多，FEV1更低，更易出現重度加重，治療困難;3.更易患鼻竇疾病、累及外周氣道和出現氣道重構、固定的氣道梗阻;4.持續性氣道嗜酸粒細胞性炎症可能由不同的信號通路參與，與PGD2/CRTH2通路有更大的關聯性;5.2型先天性淋巴免疫細胞(Type-2 innate lymphoid cells, ILC2)參與炎症過程;6.血小板炎性細胞之間的相互影響及LTE4生成增多;7.部分糖皮質激素治療無效;8.部分缺乏過敏性特征(低IgE);9.普遍存在鼻息肉及對阿司匹林敏感;10.極高的死亡率，難以治療;11.新型療法可能帶來機遇[4]。

        二、 晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘可能的分子機製

        哮喘的發病機製尚不完全清楚。免疫-炎症反應是形成哮喘的病理基礎。經典的發病模式是以 CD4+Th2 細胞為主。約 50% 的哮喘患者，持續氣道嗜酸性粒細胞增多，表現為氣道內以嗜酸性粒細胞浸潤為主的變態反應性炎症。哮喘氣道內嗜酸粒細胞性炎症主要由兩條通路引發。過敏性嗜酸粒細胞性哮喘中，樹突狀細胞把過敏原傳遞給CD4+T細胞(包括Th2細胞)，由此產生IL-4、IL-5、IL-13等炎症介質，並導致B細胞內IgE的轉化，氣道內嗜酸粒細胞浸潤及粘液分泌過多。非過敏性嗜酸粒細胞性哮喘中，空氣汙染物、細菌及脂糖類物質誘導氣道上皮細胞因子的釋放，包括IL-33、IL-25和TLSP，由此分別通過刺激不同的受體(IL-17RB、ST2、TLSPR)這種不依賴變應原的方式激活ILC2S，激活ILC2s產生大量的IL-5和IL-13，導致嗜酸粒細胞浸潤、氣道粘液分泌增多和氣道高反應性[5]。在成人晚發型嗜酸性粒細胞增多的重症哮喘患者中，使用激素治療後效果不佳， 提示對激素反應不敏感， 但使用抗 IL-5單克隆抗體(mepolizumab)後有效，可能與嗜酸粒細胞凋亡功能缺陷，以及大量炎性介質幹擾激素抗炎作用有關[6]。

        三、 晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘臨床相關生物標記物

        1.嗜酸性粒細胞：氣道內嗜酸性粒細胞炎症水平與哮喘病情的輕中重密切相關，是活動性變應性炎症的生物標誌物。1990年Jean等學者研究表明，哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞明顯增高，同時肺泡灌洗液內嗜酸性粒細胞及其陽離子蛋白亦明顯增高，並且均與疾病的嚴重程度、肺功能明顯呈正相關[7,8]。

        2.呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)：與氣道嗜酸性粒細胞計數正相關，與氣道高反應相關，能很好的評估氣道炎症。FeNO作為間接反應氣道炎症水平的指標，具有非侵襲性、可重複、安全、可定量等優點。NO是氣道上皮細胞在一氧化氮合酶(iNOS)作用下產生的，NO釋放量的多少和嗜酸粒細胞性炎症程度相關。Th2炎症伴隨呼出氣NO的增高，NO是Th2細胞介導的嗜酸性炎症標記物。Th2炎症的IL-4/IL-13為局部通路，可以被ICS所阻斷，IL-5的通路需要用口服激素來阻斷。該指標有助臨床上哮喘的診斷和監測。有胸悶、氣短等症狀的成年患者若FeNO值大於50ppb(parts per billion)，則高度懷疑哮喘可能，並且該值預示著對於激素治療的敏感性。若FeNO小於25ppb，則預示著嗜酸性粒細胞性哮喘的可能性極低，並且激素治療很可能無效[9]。監測FeNO值的變化可了解哮喘的控製水平，若FeNO值持續增高，則表明患者可能長期暴露於過敏源之中，或者吸入藥物應用的不理想、不規範，或者依從性差等[10]。然而，FeNO亦有局限性，FeNO正常值上限因人而異，目前很難用統一的標準界定;FeNO值易受測量技術、呼出氣流速及鼻部NO汙染物等因素的影響;此外，FeNO還受年齡(尤其兒童)、變應性、性別、體重和身高的影響[11]。

        M. Berry等學者研究表明，經吸入性糖皮質激素治療後的難治性哮喘患者肺泡灌洗液一氧化氮含量高於輕中度哮喘患者，表明與輕中度哮喘患者相比，吸入性糖皮質激素對難治性哮喘氣道炎症改善狀況不理想。使用雙倍劑量吸入性皮質醇類藥物的難治性哮喘患者吸藥前後肺泡灌洗液一氧化氮濃度變化不明顯，而口服皮質醇類藥物的難治性哮喘患者服藥前後肺泡灌洗液一氧化氮濃度明顯降低，表明難治性哮喘的氣道炎症對於口服激素較吸入激素更敏感、有效[12]。

        3.溴酪氨酸(Bromotyrosine，BrTyr) ：是嗜酸性粒細胞活化的可靠生化指標;可以在血液和尿中高度穩定存在並被檢測到;可以預測成人和兒童的急性加重。2011年Samuel H等學者研究發現，尿液中溴酪氨酸水平明顯與哮喘控製程度(哮喘控製量表評分)呈負相關：溴酪氨酸基線值高的患者，在未來6周內，哮喘未完全控製的發生率高出18.1倍(95% CI 2.1–153.1, P = .0004)、哮喘急性加重的發生率高出4倍(95% CI 1.1–14.7, P = .03)[13]。

        然而，以上單一指標不能很好的評估病情和預測哮喘對治療的反應，均有其局限性， 如圖2聯合應用更準確[14]。

        圖2：對於哮喘的診斷，聯合指標較單一指標更有效

        四、 晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘臨床治療及進展

        1.傳統藥物治療: 通常采取GINA推薦4-5級藥物治療方案，即成人吸入氟替卡鬆量>500 μg/d(或其等價劑量)，聯合吸入長效β2受體激動劑等兩種或兩種以上緩解藥物(如白三烯受體拮抗劑、抗膽堿能藥物、茶堿等)。然而，采用規範長期治療，同時去除誘發因素，合理控製並存疾病後，仍不能達到理想控製目標的患者，應考慮采取進一步治療措施。

        2.生物製劑治療：這種治療方式旨在通過抑製 Th2介導的炎症反應環節中的某些細胞因子或趨化因子，發揮抗炎作用。表 1 總結了目前正在臨床研究的靶向製劑。

        表 1 晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘靶向製劑

        抗IgE單克隆抗體: Omalizumab是自2006年起GINA 推薦作為治療重症哮喘的靶向藥物之一。通過阻斷遊離的IgE與其效應細胞(肥大細胞、嗜堿性粒細胞)表麵受體結合，但不會誘導相應效應細胞的脫顆粒反應，可以顯著地改善哮喘急性發作症狀，減少糖皮質激素使用量，減少哮喘急性加重和住院率。研究發現，在特應性、早發性、Th2細胞介導的重症哮喘患者中，氣道中肥大細胞、嗜堿性粒細胞表麵IgE 受體高表達。當血清總IgE水平在30-700 IU/ml時，抗IgE單抗(omalizumab)能降低血清遊離IgE水平， 調節周圍血嗜堿細胞的IgE受體，顯著降低鼻部和支氣管的嗜酸細胞、肥大細胞及T細胞和B細胞的數目，有效減少嚴重過敏性哮喘急性發作次數。2014年ERS/ATS對於重症哮喘治療指南中推薦，變應性重症哮喘患者血清總IgE水平在30-700 IU/ml時可考慮試驗性使用抗IgE單抗。但由於目前該藥物價格較高，限製了其廣泛應用[15]。

        抗IL- 5單克隆抗體: IL- 5是由Th2細胞分泌的細胞因子，參與調控嗜酸性粒細胞的分化、成熟、黏附、浸潤、凋亡，並能夠為嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺部及其他器官提供重要的信號。Mepolizumab 是一種實驗性全人源化單克隆抗體，特異性靶向結合IL- 5。其作用機製是: 阻斷 IL- 5與嗜酸性粒細胞表麵受體的結合，抑製IL- 5對受體的結合作用，降低血液、組織、痰液中的嗜酸性粒細胞水平，從而降低嗜酸性粒細胞所介導的炎症。近期的兩項Ⅱ期臨床試驗觀察結果顯示，IL- 5單克隆抗體可明顯減少難治性嗜酸性粒細胞增多性哮喘患者的惡化頻率。通過抑製IL- 5可以阻止嗜酸性粒細胞成熟、分化及遷移到肺組織從而治療哮喘[16-20]。

        其他新型生物製劑，都是針對晚發型嗜酸性粒細胞性重症哮喘炎症反應機製，抑製相應的細胞因子釋放，阻斷炎症反應發生，達到有效減少哮喘急性發作。

        3.小顆粒狀吸入性糖皮質激素：2015年David Hodgson等學者將難治性哮喘患者(30例)隨機分成兩組：環索奈德(Ciclesonide)組和安慰劑組，每組15人。分別對兩組患者進行痰嗜酸粒細胞比率進行測量(23VS9.6)，然後兩組分別進行2周的高劑量吸入性糖皮質激素治療並隨機抽取部分患者(10例VS11例)測得其痰嗜酸粒細胞比率0%(即哮喘病情得到控製後)再分別以環索奈德及安慰劑進行8周治療後取患者痰液(11例VS13例)測量痰嗜酸粒細胞比率(2.3%VS4.5%)並分別對兩組進行組內比較，結果表明環索奈德組無明顯統計學差異，安慰劑組有統計學差異。該研究表明，小顆粒吸入性糖皮質激素能夠有效控製嗜酸粒細胞性持續性難治性哮喘。患者持續進展的嗜酸性粒細胞炎症並非真得“難治”，合適的吸入方式、劑量或許能得到令人滿意的效果[21]。

        4.阿司匹林誘發哮喘：占成人哮喘發作的20%，占成人重症嗜酸性粒細胞型哮喘的40%，應當得到重視。特點：1.有明確的用藥史;2.常伴有鼻竇炎和鼻息肉，常先於哮喘發病;3.是局部及全身對阿司匹林以及其他COX-1抑製劑的過敏反應;4.氣道炎症通常對局部激素反應不佳，係統性治療更為有效[4]。通常，患者尿液、支氣管肺泡灌洗液中的白三烯的含量明顯增高。阿司匹林誘發哮喘總的治療原則：對於急性病例，首先停用阿司匹林，同時給予吸氧、保持呼吸道通暢、吸痰等處理，並酌情給予抗組胺藥、β受體激動劑、糖皮質激素等藥物，對重症哮喘應及早進行機械輔助通氣;對於慢性病例，可口服或吸入糖皮質激素。若合用抗組胺藥和肥大細胞穩定劑色甘酸、酮替芬可減輕症狀、減少糖皮質激素用量。白三烯受體拮抗藥和5-脂氧合酶抑製藥也有一定療效。對於無法避免使用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥的患者，可進行阿司匹林脫敏治療。

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