北京大學精神衛生研究所 於欣

　　精神病學作為一門相當年輕的臨床學科，在過去100年中發展迅速。近20年來，隨著神經科學的不斷進步及社會對精神衛生的關注，精神病學更是有了突飛猛進的發展。

　　2010年1月，《自然》雜誌主編菲利浦·坎貝爾（Philip Campbell）提議，將未來的10年定為“精神障礙的10年”。這並非指精神障礙在未來10年將出現大流行，而是說因神經科學和遺傳學的進步，在不遠的將來，人們對精神障礙的認識將極大地改變。本文擬對2010年精神病學領域的一些重要發現作一簡單介紹，管中窺豹，一家之言，僅作參考。

精神障礙 

生物精神病學 

　　基礎研究

　　“巨型計劃”頻頻出現

　　繼美國國立精神衛生研究所（NIMH）投入數千萬美元進行CATIE研究後，歐盟也投入巨資進行首發精神分裂症治療研究。近年來，此種大投入、多中心、多學科參與的“巨型計劃”，在神經科學和精神病學領域中頻頻出現，如研究阿爾茨海默病（AD）診斷生物學標記的AD神經影像危險因素（ADNI）研究等。

　　2010年，美國國立衛生研究院（NIH）又啟動了一個旨在了解大腦內部聯接的研究項目，預算4000萬美元，整合美國、意大利、德國和英國9家研究機構資源，由神經解剖、磁共振成像（MRI）和神經信息學方麵的幾十位專家共同參與。在該項目中使用的MRI技術包括靜息態、彌散張量顯像（DTI）、任務刺激、腦磁圖和結構分析。其中，僅一個研究聯合體就要納入來自300個家庭的孿生子及其兄弟姐妹等1200個健康個體。該項目被命名為“人類聯接組計劃”。

　　分子遺傳學為精神疾病研究注入活力

　　通過結合全基因組關聯研究（GWAS）和係統生物學方法，研究者可獲得更全麵的信息，對於複雜表型研究更為有利。在尋找新的複雜疾病易感位點方麵，由於對人類基因組覆蓋更全麵，GWAS比以往任何一種方法都更成功，其結果顯示，典型易感位點的比值比（OR）為1.1~1.3，但常需極大樣本量才可檢測到。

　　以精神分裂症分子遺傳學（MGS）研究為例，該研究納入了5334例歐洲人種樣本（較多數研究的樣本量大），但其統計學效力卻僅能夠檢測十分常見（頻率為30%~60%）的危險等位基因（基因型相對危險度約為1.3）。

　　因此，為了達到足夠的統計學效力，對獨立數據庫進行合並分析十分有用，盡管最終合並樣本的診斷譜可能比獨立樣本更寬泛。此種合並數據分析已在多種複雜疾病（包括精神分裂症）研究中獲得成功。

　　不同來源樣本常使用不同的分型平台，但采用歸因法可在很大程度上克服不同平台單核苷酸多態性（SNP）互不重疊的局限性。

　　研究顯示，精神分裂症具有非常高的遺傳度，是人類最複雜的遺傳性疾病之一。國際精神分裂症聯合（ISC）研究和MGS研究結果，均支持精神分裂症易感性的多基因模型，即，由數百個基因參與，每個基因效應不定量且非常微小。

　　2007年，由NIMH、美國國家精神分裂症與抑鬱症研究聯盟（NARSAD）和荷蘭遺傳計算中心共同資助的PGC項目啟動，目前已經有11個國家的48家研究機構參加，分別收集抑鬱症、注意缺陷多動障礙（ADHD）、孤獨症、雙相障礙和精神分裂症遺傳標本。

　　“理論假說”受到挑戰 新技術帶來新契機

　　在精神分裂症研究領域中，多巴胺（DA）學說一直占據主導地位，相關遺傳學研究也集中於DA相關通路方麵。但GWAS研究結果提示， ZNF804A、 NRGN、 TCF4及在染色體6p22.1的主要組織相容性複合體（MHC） 區域上的變異，均與DA係統沒有直接聯係。

　　不斷湧現的新基因測序技術則重演著“英特爾芯片”的一幕，測序越來越快，花費越來越少。這些新研究結果和新技術的出現，給精神障礙的遺傳學研究帶來了新的契機。

　　此外，易感基因和基因表達如血源性信使RNA（mRNA）和微小RNA研究等又有了新意義，長久以來幾乎被人們淡忘的大腦病理研究也開始受到關注。

精神障礙診斷及診斷標準修訂情況

　　尋找“客觀”診斷指標

　　精神障礙在診斷上的軟肋是缺乏所謂“客觀的”生物學指標，而人們一直在嚐試尋找此類指標。

　　通過正電子發射體層攝影（PET）/CT，可從形態和功能上了解大腦。示蹤劑18F-FDOPA可顯示突觸前DA受體，進而動態了解DA通路變化。若結合某些神經認知測查，如威斯康星卡片分類測驗（WCST）或視空間注意功能測查，將有可能獲得更多信息。

　　特定人群診斷須慎重

　　精神障礙的診斷（尤其對特定人群如青少年、女性及老人）常引起學術和政治上的爭議。 美國采用複合性國際診斷交談手冊（CIDI）對10123名13~18歲青少年進行麵談，結果顯示，青少年焦慮障礙、行為障礙、心境障礙和物質依賴的終生患病率分別為31%、19%、14%和11%，即每4~5名青少年中即有1名符合DSM-Ⅳ診斷標準。

　　但有專家提醒，某些精神障礙如雙相障礙在青少年中可能被過度診斷，如部分ADHD、抑鬱症及創傷後應激障礙（PTSD）患者被診斷為雙相障礙。

　　ICD-11和DSM-Ⅴ修訂爭議多

　　目前，世界兩大精神疾病診斷體係，《國際疾病分類標準》第11版（ICD-11）和《美國精神疾病診斷與統計手冊》第五版（DSM-Ⅴ）正在分別修訂中。

　　起初，兩個體係修訂的主持者，世界衛生組織（WHO）和美國精神病學會（APA）攜手高調宣布，通過此次修訂，兩個體係將實現“和諧化”。但2年後，二者卻顯現出分道揚鑣的端倪。

　　與ICD-11的低調相比，DSM-V的一舉一動都受到密切關注。這一方麵顯示了APA在學術上的領先地位，另一方麵也體現了DSM-Ⅳ的影響力。

　　然而，DSM－V在修訂伊始，即被指責修訂過程不透明，待修訂後的草稿在網站上公布後，更是罵聲多，捧聲少。有人將其修訂過程形容為“不必要的神秘兮兮、不顧風險的雄心壯誌、混亂的組織管理和不現實的預定完成期限”。

　　對DSM-Ⅴ的批評主要集中於如下方麵，① 降低診斷閾值，增加假陽性率，典型者為混合性焦慮抑鬱障礙、輕型神經認知障礙、居喪反應和孤獨症譜係障礙診斷等；② 從DSM-Ⅱ到DSM-Ⅲ，獨立精神障礙類別從180個增加到290個，在DSM-Ⅳ中超過300個，而在DSM-Ⅴ中預計更多，過多的類別將增加診斷標準使用難度，尤其不宜用於初級保健機構；③ 有些精神障礙診斷的引入將導致司法困境，使一些罪行“非罪化”，如變態性欲強迫障礙和色情狂障礙，而有些診斷則會把人群中常見的行為問題醫學化，如“行為成癮”；④ 刪除多軸係統，將導致有價值臨床信息的丟失。

　　此外，DSM-V草案被認為過於遷就製藥工業，擴大臨床診斷範圍，且在引入新診斷類別時，科學依據不夠充分。

　　DSM-V即將進入現場測試階段，2011年，精神病學界將期待其現場測試結果，但整個診斷體係問世時間已推遲至2013年。

精神障礙治療及新藥研發

　　抗抑鬱治療效果難達預期

　　對精神藥物療效的評價甚至在大規模臨床研究結果發表數年之後仍在進行。對STARD研究資料進行再分析後發現，在4041例入組患者中，僅108例在1年後保持病情穩定無複發，即僅2.7%的患者從持續抗抑鬱治療中獲益。

　　2010年，世界生物精神病學會聯盟更新了雙相抑鬱治療指南，其中，除喹硫平300 mg/d及氟西汀加奧氮平治療雙相抑鬱分別為有確切和有力證據外，無值得推薦的治療方案。

　　聯合治療效果仍須評估

　　2010年1月，發表於《柳葉刀》（Lancet）雜誌上的一篇文章介紹了BALANCE研究結果，即，單用鋰鹽或鋰鹽合並丙戊酸鹽的療效要優於單用丙戊酸鹽。此研究對重新評估聯合治療具重要意義。2010年，在荷蘭阿姆斯特丹召開的第23屆歐洲神經精神藥理年會上，瑞士研究者報告，近1/3抑鬱症患者同時接受抗抑鬱劑和抗精神病藥物聯合治療。但迄今，尚無研究證實聯合治療可增加療效，但明顯增加不良反應。

　　剛剛過去的2010年應該算是“精神障礙的10年”的元年。新研究成果層出不窮，有些在神經科學或遺傳學領域出現的新發現新進展，一時可能還看不到其對精神障礙研究的意義。筆者能力有限，僅對個人感興趣的一些問題進行了概述。掛一漏萬，請大家指教。

　　不良反應和療效預測受關注

　　繼代謝綜合征不良反應後，抗精神病藥物心血管不良反應（如對QT間期和心律的影響）亦被密切注意。香港大學兩位醫生進行薈萃分析發現，在阿立呱唑、舍吲哚、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利和齊拉西酮中，阿立呱唑的心血管不良反應風險最低，而舍吲哚最高。

　　對治療效果的預測也是臨床精神科醫生關心的話題。2010年，研究者對影響精神分裂症和雙相障礙預後的因素進行分析後發現，神經認知功能可預測患者的殘疾程度。另一項縱向研究顯示，最初出現陰性和瓦解症狀的青少年，在10年隨訪期內更易出現精神病性發作，且出現更多功能損害，需要更多照料。上述兩篇論文均發表於《美國精神病學雜誌》（Am J Psychiatry）。

　　全年無新藥上市

　　2010年對於精神藥物研發來說不是幸運的一年。全年沒有成功的精神藥物上市。原本有希望的幾種藥物（如禮來公司治療AD的γ分泌酶抑製劑）最終因療效不佳及嚴重副作用而宣布中止試驗。但是，仍有一些藥物在前期研究中顯示了誘人的前景。

　　一種作用於D1和D2受體複合物的肽類物質在臨床前期研究中顯示具抗抑鬱作用；D3受體拮抗劑cariprazine完成了與利培酮和安慰劑的對照研究，療效強於安慰劑，不如利培酮，但藥物不良反應較輕。

　　此外，在上世紀60年代，研究者發現麥角酸二乙基酰胺（LSD）有助於緩解強迫症狀，近年來，又發現氯胺酮可短暫迅速地緩解抑鬱，這引起了科學家對致幻劑的興趣。該類物質可通過增強AMPA受體功能，誘導神經可塑性調節。這一方向的新藥正在研發中。

　　新藥研發投入減少 前景不容樂觀

　　對於精神藥物研發，精神醫學界頂尖學者們分別在不同場合表達了憂慮。

　　以精神藥物研發大國美國為例，在上世紀50~60年代，政府為研發主力，即由政府出資，以美國國立精神衛生研究所（NIMH）為首開展精神藥理學研究，帶動大學及醫療機構開展相關工作，而製藥企業處於從屬地位。進入70~80年代後，製藥企業和私人研究機構開始與NIMH和學術界平分天下。而進入本世紀後，政府對新藥研發的投入越來越少，NIMH主任甚至表態，政府的研究資金將從這一領域中撤出。而在過去20年已成為精神藥物研發主力的製藥企業從商業利益出發，將研發重點放在腫瘤和心腦血管病上，已有數家製藥業巨頭（如葛蘭素史克、阿斯利康和輝瑞）宣布放棄神經精神疾病藥物研發（輝瑞仍投入巨資在AD藥物研發上）。

　　同時，醫生的處方習慣越來越受到藥廠營銷行為的影響。有些療效確切也相當安全的藥物（如鋰鹽）使用不足，而有些藥物在過度使用，如5羥色胺再攝取抑製劑（SSRI）。

公共精神衛生

　　環境汙染影響心理健康

　　基於人群的研究總會帶來某種“驚喜”。2009年，有研究顯示，住宅方圓若幹平方公裏內快餐店的數量與肥胖率成正比。2010年，上海有醫生得出結論，上證指數每波動100點，股民冠心病死亡風險增加5.17%。關於環境因素與精神行為異常的關係，韓國研究發現，空氣汙染可獨立於精神疾病增加青少年自殺風險；我國台灣研究發現，哮喘增加自殺風險。環境汙染不僅影響軀體健康，還可導致更為嚴重的心理健康後果。兩篇論文均發表於《美國精神病學雜誌》。

　　抑鬱症患者不宜接受強化降脂治療

　　營養健康是重要也是最令人困惑的課題。心血管專家警告公眾注意膽固醇攝入對心髒的危害。而有明確證據顯示，膽固醇水平過低在嚴重抑鬱症和激越患者中更常見，提示膽固醇水平過低增加抑鬱症尤其是老年患者自殺風險。臨床精神科醫生應注意，若患者同時接受抗抑鬱和降脂治療，應避免將患者的膽固醇水平降至＜160 mg/dl，宜選用非他汀或非親脂類降脂藥物。

　　(北京大學精神衛生研究所 於欣)