針對兩大病因選擇糖尿病聯合用藥方案

　　2011年，美國的科基（Corkey)教授提出，高胰島素血症可能是引起胰島素抵抗和糖尿病的原因，而非結果。然而，以德弗龍佐（DeFronzo）教授為代表的傳統觀念則認為，在糖尿病進程中，種種因素首先引起胰島素抵抗，從而引起胰島素過度分泌，誘發高胰島素血症，導致胰島β細胞功能受損，進而引起2型糖尿病（T2DM）。

　　盡管學術領域存在不同觀點之間的爭鳴，但美國Pima印第安人研究已表明，無論胰島素抵抗與高胰島素血症誰為因果，胰島素抵抗早在糖尿病發生前已經存在，早相胰島素分泌缺陷才是糖尿病發生的決定性因素。總之，胰島素抵抗與β細胞功能受損，特別是早相分泌缺陷均為糖尿病的病因和病理生理缺陷。

　　鑒於此，T2DM治療方案的選擇應基於已知病因，糾正病理生理缺陷，才能更有效地降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

　　美國糖尿病學會（ADA）與歐洲糖尿病研究學會（EASD）專家共識也指出，絕大多數患者最終均需要接受聯合治療，不同機製的藥物聯用才能使患者獲得最大益處。基於糖尿病“胰島素抵抗和早相分泌缺失”兩大病理生理缺陷，臨床可應用增加胰島素敏感性的藥物改善胰島素抵抗，同時使用重塑早相分泌的藥物改善早相缺失，這兩種藥物機製互補。而且就療效而言，增加胰島素敏感性的藥物主要以降低空腹血糖為主，重塑早相分泌缺失的藥物主要以降低餐後血糖為主，強強聯合，可達到療效互補，能獲得最佳的HbA1c降低效果，進而減少微血管和大血管病變的發病率。

　　瑞格列奈聯合二甲雙胍方案機製療效互補

　　二甲雙胍能有效增加胰島素敏感性並降低空腹血糖，為指南推薦的首選藥物。與格列吡嗪、格列本脲等傳統磺脲類胰島素促泌劑相比，瑞格列奈可改善胰島素早相分泌（圖），機製上與二甲雙胍互補。此外，瑞格列奈以降低餐後血糖為主，療效上也與二甲雙胍互補。

　　一項研究顯示，瑞格列奈降低HbA1c的效果與磺脲類及二甲雙胍相當，顯著優於阿卡波糖、那格列奈和噻唑烷二酮（TZD）類藥物（Sheehan, et al. Clin Med Res 2003，1: 189）。共納入5000餘例患者、33項研究的一項薈萃分析亦支持上述結論（Muthusamy，et al. Diabetes 2010, Suppl. P711）。

　　可見，瑞格列奈降糖效果顯著，與二甲雙胍的聯合使用為強強聯合。而且，瑞格列奈安全性良好，納入4項雙盲對照研究的薈萃分析（Nattrass，et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000，24 Suppl 3:S21）顯示，瑞格列奈組和磺脲類藥物組患者嚴重低血糖發生率分別為1.31%、3.27%，前者較後者減少約60%。

　　研究顯示瑞格列奈聯合二甲雙胍降糖效果顯著 瑞格列奈聯合二甲雙胍用於未經治療患者的療效

　　一項中國研究（Ning，et al. Expert Opin Pharmacother 2011, 12 : 2791）納入433例未經藥物治療的T2DM患者，受試者有胰島素分泌不足和餐後血糖升高，但胰島β細胞功能相對較好。結果顯示，瑞格列奈單藥治療可良好控製血糖，聯合二甲雙胍則可進一步增加HbA1c及空腹、餐後血糖降幅。根據中華糖尿病學會標準（HbA1c<7.0%）和美國臨床內分泌醫師學會（AACE）標準（HbA1c<6.5%），兩組患者HbA1c達標率分別為70%和47%，聯合二甲雙胍組達標率高於單藥治療組。單藥或聯合治療均可使HbA1c降幅最大可達4%以上，均無重度低血糖事件發生，兩組患者體重增加均不明顯，且無顯著性差異。

　　二甲雙胍單藥失效加用瑞格列奈的療效

　　另一項隨機雙盲試驗（Moses RG, et al. Diabetes Care 1999，22:119）結果顯示，二甲雙胍與瑞格列奈單藥治療組患者HbA1c水平分別由8.6%降至8.3%和8.2%，而聯合用藥組則由8.3%降至6.9%，顯著優於單藥治療。聯合治療組59%的患者HbA1c水平降至 7.1%以下，而二甲雙胍和瑞格列奈單藥治療組則分別僅為20%和22%。單藥和聯合治療組均無重度及夜間低血糖事件發生，且聯合治療組患者胃腸道不良反應有減少趨勢。

　　與其他聯合用藥方案的療效比較

　　一項研究對瑞格列奈和磺脲類藥物格列美脲聯合二甲雙胍的療效進行了頭對頭比較（Dimic D, et al. Bratisl Lek Listy 2009，110: 335）。

　　結果顯示，瑞格列奈組患者餐後血糖控製和HbA1c降低幅度均顯著較優，兩組患者低血糖發生率無顯著差異。瑞格列奈組患者血脂譜顯著改善，格列美脲組患者除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）之外，血脂譜未見顯著改善。

　　另一項為期16周的隨機、開放、多中心研究 （Raskin， et al. Diabetes Care. 2003，26:2063）結果顯示，瑞格列奈組患者治療後HbA1c低於那格列奈組，且HbA1c和空腹血糖平均降幅更大，差異具有顯著性；瑞格列奈組患者自測血糖譜空腹、午餐前及淩晨2時血糖值顯著低於那格列奈組，HbA1c<7%達標率亦較高（59%對47%）；兩組患者均無重度低血糖發生。

　　瑞格列奈降糖以外的作用

　　早在1998年，芬蘭EAST-WEST研究（Haffner , et al. N Engl J Med 1998, 339:229）結果即顯示，糖尿病患者和曾經發生過一次心肌梗死的非糖尿病患者死亡率相同，進而提出了糖尿病是冠心病等危症的概念，且認為糖尿病可增加心血管疾病發生風險。

　　有研究（Esposito，et al. Circulation 2004,110:214）顯示，瑞格列奈可通過全麵有效控製血糖，降低餐後血糖，減小血糖波動，改善心血管疾病相關危險因素；可通過減輕炎症反應、減小頸動脈內膜中層厚度（cIMT）等機製發揮心血管保護作用，減少心血管事件發生。

　　cIMT增加是預測心血管疾病及死亡的獨立危險因素，因此測量cIMT可作為早期動脈粥樣硬化的替代指標。上述涉及175例新診斷T2DM患者的隨機雙盲研究對血糖控製和動脈粥樣硬化的相關性進行了評估。結果顯示，瑞格列奈可通過降低餐後血糖、減少血糖波動以及降低白細胞介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）等炎症因子水平減少cIMT增加，可見，其非降糖作用亦可能有助於減少cIMT增加，而格列本脲無此作用。這表明瑞格列奈可有效改善胰島素早相分泌並控製餐後血糖，同時有益於改善動脈粥樣硬化情況。

　　近期一項研究（Tung, et al. Pharmacology 2011,88:295）利用誘導小鼠遲發型超敏反應評估了相關藥物的抗炎作用。結果顯示，瑞格列奈能夠顯著降低炎症反應水平，相關機製與降低血糖、促胰島素分泌、抗氧化作用、減少中性粒細胞遷移及降低腫瘤壞死因子（TNF）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎症因子水平有關。在該研究中，瑞格列奈的使用劑量超過臨床最大劑量，但未出現低血糖事件。除減輕炎症反應外，瑞格列奈對心血管風險亦有改善作用。

　　一項單中心、雙盲、雙模擬交叉研究（Engelen，et al. Eur J Endocrinol 2011, 164：371）對96例非肥胖性T2DM患者進行了為期4個月的觀察，並利用與糖尿病並發症和血糖波動密切相關的3-脫氧醛酮（3DG）評估了瑞格列奈與二甲雙胍對心血管風險的影響。結果顯示，瑞格列奈可顯著降低3DG水平，效果與二甲雙胍相當。

　　丹麥一項研究（Schramm， et al. Eur Heart J 2011，32:1900）評估了胰島素促泌劑單藥治療對心血管死亡風險的影響。此項研究以二甲雙胍作為對照藥物，共納入107806例患者，隨訪時間最長達9年，結果顯示，瑞格列奈與二甲雙胍的心血管保護作用無顯著差異。

　　小結

　　盡管高胰島素血症與胰島素抵抗的因果關係尚存在爭論，但胰島素早相分泌缺失是T2DM發生的決定因素已得到公認。早相分泌缺失與胰島素抵抗是糖尿病發病的兩大病理生理缺陷，因此T2DM聯合治療需要針對上述病理生理缺陷。瑞格列奈聯合二甲雙胍可在機製上產生互補作用，有效改善血糖控製，提高HbA1c達標率，增強胰島素敏感性，減少胃腸道不良反應，降低心血管風險，是針對糖尿病雙重病理生理缺陷的理想治療方案。