新型抗凝藥物能全麵代替華法林嗎?

        華法林從1954年上市至今，在臨床使用已有61年，得到醫生和患者的廣泛信任，但其存在起效延緩、失效時間長，個體對華法林的治療反應與基因背景有關，安全窗窄、需要頻繁的國際標準比值(INR)監測及劑量調節，與多種藥物之間存在相互作用，易受飲食影響，嚴重不良反應可致大出血等局限。

        而新型抗凝藥物[如阿加曲班(Argatroban)、利伐沙班(Rivaroxaban)、達比加群酯(Dabigatran etexilate)、阿呱沙班(Apixaban)等]上市前研究提示具有藥代動力學穩定、生物利用度良好、可固定劑量使用、無須頻繁監測凝血功能、與藥物及食物等相互作用少、藥物起效快、抗凝效果可預測、不良反應少、給藥方便等突出優點。那麼，在臨床應用中新型抗凝藥物能全麵代替華法林嗎?

        微信調查

        針對上述問題，通過《中國醫學論壇報》的官方微信號進行了問卷調查，共139人參與投票，結果如下：

        華法林的臨床應用體會

        安徽醫科大學第三附屬醫院血管外科 丁銳

        在下肢深靜脈血栓形成(DVT)的抗凝治療中，雖有多種新型抗凝劑的問世，如利伐沙班、達比加群等，但華法林以其低廉的價格、確切的療效，依然是大多數血管外科醫生的選擇。現結合我院使用華法林治療下肢DVT 21 年的經驗談談體會。

        首次服藥後第4天查凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INR)，一周後複查，維持INR 2~3範圍，穩定後可2 周複查一次。我們認為，對服用華法林1.25 mg/d、INR 即大於3，或10 mg/d、INR仍在正常範圍者，均不適合服用華法林抗凝;對於不能嚴格隨診的患者應放棄使用華法林抗凝，改用其他抗凝藥物。

        影響華法林抗凝療效的因素很多，包括遺傳、飲食、疾病的狀態及合用藥物等。其中藥物影響最大、最複雜，利福平可提高肝酶活性，加快華法林代謝，雌激素和口服避孕藥使凝血因子含量增加，西咪替丁和奧美拉唑抑製華法林的代謝清除，使PT延長。服用華法林時，最好不同時服用或最大限度地減少其他藥物，以減少對華法林的影響。

        華法林最嚴重的並發症是出血。我科近10 年368例患者使用華法林的患者中，出現嚴重並發症5例，包括顱內出血3例(均死亡，1例自服華法林從不監測，1例合並高血壓，1例INR>5未及時處理)，下肢出血合並失血性休克1例(入院時INR 6.8，未嚴格監測凝血且自行調整藥物劑量)，腎周血腫1例，牙齦出血10例，皮膚輕度淤斑15例。一旦發生出血可口服或靜脈滴注VitK1，同時停藥，一般出血可於24~36小時被控製，對於難以控製的出血，還可通過輸注凝血因子(血漿)來達到止血的目的。

        新型口服抗凝藥的出血風險“AB麵”

        安徽省循證醫學委員會副主任委員 徐維平 安徽醫科大學第三附屬醫院藥學部 李磊

        總之，目前還沒有一種抗凝溶栓藥物能夠在任何情況下就出血方麵來說是絕對安全的。

        一旦出現新型口服抗凝藥物相關性出血，首先必須尋找出血原因，其次是降低抗凝溶栓效應強度。出血的危險性與抗凝溶栓效應的強度密切相關，對持續出血者應盡量將凝血指標[國際標準化比值(INR)、纖維蛋白原(Fg)等]維持在治療範圍的低限，並增加監測次數，根據藥物的不同特點進行針對性的幹預。

        因此，準確評估患者的出血風險，選擇合理有效的藥物，定期規律的監測，及時快速的處理是在使用抗凝溶栓藥物過程中所要遵守的操作規程。另外，臨床上還要充分注意一些出凝血功能障礙的患者，包括原發性或繼發性原因，具有潛在的出血傾向，必須予以高度警惕。

        關注新型口服抗凝劑的潛在不足

        南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 葛衛紅 徐瑞娟

        胃腸道出血風險有的研究表明新型口服抗凝劑胃腸道出血風險與華法林相似，而有的研究則表明新型口服抗凝藥胃腸道出血風險較華法林增加。

        一項同時包含RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48 四大研究數據的Meta 分析針對高劑量、低劑量和高低劑量結合給藥方案進行單獨薈萃分析顯示，新型口服抗凝劑與華法林相比胃腸道出血風險增加。

        一項對比達比加群、利伐沙班與華法林胃腸道出血風險的回顧性隊列研究結果表明，75歲及以上的房顫患者應用達比加群的消化道出血風險是華法林的2.49倍;75歲及以上患者無論是否伴有房顫，應用利伐沙班的胃腸道出血風險約是華法林的3~4倍之多。

        胃腸道出血風險上升、不良反應多樣且無相應的拮抗劑使新型口服抗凝劑的使用風險增加，也使其標榜的無需常規監測凝血指標的潛在優勢受到質疑，越來越多的專家建議表示新型口服抗凝劑可能需要監測血藥濃度，據此調整劑量或許可有效控製其使用風險。

        其他部位出血風險臨床上仍有眾多新型口服抗凝劑導致相關性腦出血的個案報道。此外，還有關於新型口服抗凝劑導致嚴重皮膚反應、出血性心包炎、嚴重的經期出血、無症狀食管黏膜損傷等不良反應的報道。

        新型抗凝藥物血藥濃度監測多項證據表明，監測血藥濃度並進行個體化用藥是新型口服抗凝劑合理用藥的發展趨勢。

        以首個上市的新型口服抗凝劑達比加群酯為例，其於2010 年上市，2011 年底便開始出現嚴重的出血事件，2011年美國食品和藥物管理局(FDA)共收到達比加群酯使用相關的死亡報告542例、出血事件報告2367例。《英國醫學雜誌》調查發現，達比加群酯的生產商向醫生和藥物監管者保留了一個事實，即監測新型抗凝藥血藥濃度可明顯改善用藥的安全有效性。此外，2012年的一個分析顯示，相比華法林，監測達比加群的血藥濃度水平並按需調整藥物劑量可將出血事件減少30%~40%。

        因出血相關不良事件報告增多，澳大利亞治療產品管理局(TGA)已於2011 年發布了針對新型口服抗凝藥達比加群酯的安全性建議。建議中提到某些中心可以進行Hemoclot檢查，該項檢查可以對達比加群酯血漿水平進行定量。

        達比加群酯的生產商也指出，相比150 mg每天兩次用藥但不進行劑量調整，把40~200 ng/mL作為個體化調整劑量的最佳治療濃度範圍是有效且更加安全的。

        但目前除了達比加群，其他新型口服抗凝劑尚無推薦的最佳治療濃度範圍。其他新型口服抗凝劑的血藥濃度效應關係也有待進一步研究。

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