5 月 3 日, 《新英格蘭醫學雜誌(NEJM )》發表了一項 47 年係列病例數據，專門隨訪了出生前曾暴露於己烯雌酚(DES，一種人工合成的非甾體雌激素物質)、出生後不幸患上陰道或宮頸透明細胞腺癌患者，結果發現這類患者人群在人生各年齡段的死亡風險升高到數倍至數十倍。

        這是怎麼回事?己烯雌酚補充劑，曾經被廣泛使用，怎麼還會導致後代患癌?

        半個多世紀前，己烯雌酚補充劑(DES，一種人工合成的非甾體雌激素物質)，在婦女人群中被廣泛用於緩解“雌激素低下症”，包括用於孕婦妊娠期保胎防流產早產。當時這類適應症獲 FDA 批準後，DES 補充劑曾一度備受關注。

        令人意外的是，隨後隨著時間的推移，逐漸有報道發現，孕婦曾經使用 DES 補充劑後，竟然會增加其後代患癌風險。孕婦如有 DES 補充劑妊娠期暴露，其後代女性在出生後年輕時，陰道或宮頸透明細胞腺癌風險增加。這很反常，因為這類癌症一般見於老年女性。

        DES 補充劑妊娠期暴露，導致後代患癌的風波，逐漸引起科學家們的擔憂和重視，並得到了更廣泛深入的研究。

        己烯雌酚補充劑(DES)的曲折曆史故事，大致的關鍵時間表如下：

        1938 年，DES 首次成功合成，成為獲得美國 FDA 認可的第一個人工合成雌激素，而且物美價廉;

        1941 年，FDA 批準了 DES 補充劑的人用適應症，主要用於緩解女性 "雌激素低下症";

        1947 年，FDA 批準 DES 補充劑用於預防流產;

        1953 年，芝加哥大學 William Dieckmann 博士發布隨機對照研究稱，DES 補充劑無益於預防流產;但是當時並未引起人們重視，DES 補充劑仍繼續被用於預防流產;

        1963 年，美國科學院仍然認為，DES 補充劑對於預防孕婦流產可能有效;

        1966 年，一些年輕女性開始被診斷出陰道或宮頸透明細胞腺癌，其中一位患者母親回憶在妊娠期曾經使用過 DES 補充劑，尚不清楚是否與之有關;

        1971 年，《新英格蘭醫學雜誌》發布了孕婦妊娠期暴露於 DES 補充劑，導致後代反常地患上陰道或宮頸透明細胞腺癌的初步證據：8 位後代出生後 15~22 歲時患上這類癌症的患者，其中 7 位的母親在妊娠早期曾用過 DES 補充劑，而對照的 32 位普通女性中，隻有 1 為女性的母親妊娠期用過 DES 補充劑。美國 FDA 正式發布禁令，停止 DES 補充劑用於孕婦預防流產;

        1971 年以來，因母親妊娠期暴露 DES 補充劑，其後代出生後在年輕時患上陰道或宮頸透明細胞腺癌的案例，逐年增多。

        自 1971 年起，芝加哥大學的研究者們，開始長期隨訪了 DES 補充劑妊娠暴露導致後代不幸發生陰道或宮頸透明細胞腺癌患者生存狀況。他們此次最新發布於 NEJM 的曆時 47 年係列相關病例報告顯示，這些患者人生中的各年齡段死亡風險升高。

        DES 暴露相關的透明細胞腺癌女性，相比美國普通女性：10~34 歲年齡段死亡風險升高至 27 倍;35~ 49 歲年齡段死亡風險升高至 5 倍;50~65 歲年齡段的死亡風險升高至 2 倍。

        己烯雌酚補充劑妊娠暴露，後代患特殊癌風險升高，終生各年齡段死亡風險升高(圖片來源：NEJM)

        研究者指出，這類女性患者 50 歲後的死亡風險，容易受到年齡相關基礎疾病的幹擾，需要進一步監測。其中，許多女性的陰道、子宮頸、子宮或輸卵管已發生器質性改變，導致懷孕變得更加困難。

        己烯雌酚補充劑的曲折故事，警示了孕期胚胎發育的何其脆弱。《新英格蘭醫學雜誌》特發評論稱，這將改變現有關於胚胎發育和癌變機製的醫學認知，今天認為安全的醫學幹預措施，是否真的安全可靠，隻有在幹預後隨著時間的推移，等待完全顯現幹預作用效果之後，方可真正見分曉!

        參考資料：

        [1] The DES saga: Death risk high for young women exposed in utero

        [2] Follow-up of Patients with Clear-Cell Adenocarcinoma of the Vagina and Cervix