摘要：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以記憶損害為主要表現漸進性發展的神經退行性疾病，隨著老齡化社會發展發病率呈上升趨勢，帶來巨大的社會經濟負擔。近年來的研究使AD經典發病機製澱粉樣蛋白級聯假說受到了挑戰，Aβ寡聚體(Aβ oligomers，AβOs)的毒性作用得到了一致性的認可，可能是AD發病的觸發因素。關於Aβ寡聚體具體來源、結構和致病機製的認識還不充分，可能不同類型寡聚體致病毒性不一致，作用機製有差別。本文綜述了對Aβ寡聚體的新近認知，以及它們的結構特點和致病作用，以求更好的理解Aβ寡聚體和AD的關係，為之後的研究提供可能的方向。

        阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見癡呆症類型，占癡呆症病例的近60%～80%，以早期顯著的情景記憶損害為主要表現，並伴有學習記憶能力下降、精神行為異常、語言受損、執行功能受損等廣泛的認知功能損害。關於AD的發病機製提出很多假說，其中澱粉樣蛋白級聯假說認為β澱粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的過量產生並在腦內沉積是AD的發病中心環節，隨著研究的進展發現澱粉樣蛋白級聯假說並不完善，比如正常老年人腦內存在老年斑(Senile plaque，SP)，但是認知功能正常，針對Aβ的被動免疫治療可以清除老年斑，但並不改善認知。這表明AD腦內特定區域的老年斑數量與局部神經元死亡、突觸丟失程度、認知功能障礙相關性並不好，近來研究表明可溶性Aβ寡聚體(Aβ oligomers，AβOs)水平與突觸丟失、認知功能障礙嚴重程度之間有更好的相關性，Aβ在腦內聚集形成Aβ寡聚體的毒性作用得到了一致的認可，並且出現了大量的關於其來源、結構、作用機製和應用前景的研究。

        1Aβ與SP、tau

        Aβ單體易於聚集，最初認為Aβ寡聚體是單體向纖維體聚集的中間類型，直到實驗發現Aβ寡聚體可以獨立於纖維體穩定存在，並表現出強烈的神經毒性。Aβ寡聚體在人腦和動物模型中廣泛存在，並且其形成要早於老年斑，這一點已經被多種實驗方法所證實。隨之“Aβ寡聚體假說”被廣泛接受，其認為Aβ寡聚體是AD腦內最重要的神經毒性物質，最終導致了突觸的損傷和認知障礙。SP是AD的組織病理學標誌，可溶性Aβ寡聚體可以由AD腦中的SP向周圍擴散。小鼠模型顯示可溶性寡聚體在密集老年斑附近濃度較高，隨著距離斑塊越遠，Aβ寡聚體濃度下降。隨著AD進展，單個斑塊體積最終保持穩定而不再增加，表明致密斑塊中不溶性Aβ可以轉變為可溶形式的Aβ並釋放到周圍腦中，這些觀點支持了澱粉樣蛋白沉積與可溶性Aβ寡聚體之間存在動態平衡的觀點。Aβ寡聚體可能是導致癡呆發生和神經元損傷的觸發因素，而tau蛋白磷酸化為導致AD相關突觸損傷的直接原因，可溶性Aβ寡聚體是病理性tau蛋白磷酸化的上遊激活因素，並最終導致神經元死亡。研究一致認為Aβ寡聚體通過酪氨酸蛋白激酶(Fyn)介導了tau蛋白異常磷酸化及神經原纖維纏結的形成。

        2Aβ寡聚體的毒性作用

        Roher等於1996年首次報道了可溶性寡聚體可能與AD相關，Aβ寡聚體是強烈的毒性物質，甚至在納摩爾濃度水平可以殺死海馬切片中的成熟神經元。動物側腦室注射Aβ寡聚體損傷海馬突觸長時程增強(Long-term Potentiation，LTP)和空間學習能力。研究表明突觸可塑性和認知功能密切相關，尤其是在輕度認知功能障礙(MCI)階段，同時注射Aβ寡聚體和抗Aβ抗體6E10會中和寡聚體誘導的LTP功能障礙。體外應用天然提取的寡聚體製劑可以導致樹突棘快速喪失和突觸可塑性缺陷，而顱內注射類似製劑會損害學習和記憶。Cheng等在體外試驗研究中發現與野生型小鼠Aβ相比，Arctic突變(AβE22G)加速了Aβ纖維化，但降低了Aβ寡聚體的數量。在攜帶人澱粉狀蛋白前體蛋白(hAPP)轉基因小鼠中，加入Arctic突變顯著增強Aβ斑塊的形成但降低特定Aβ寡聚體的數量。在過度表達Arctic突變體和野生型小鼠中，當它們體內的Aβ寡聚體水平相一致時具有相似的行為異常和神經元缺陷，但是斑塊負荷相差甚遠。與纖維狀Aβ沉積斑塊相比，Aβ寡聚體是hAPP轉基因小鼠功能缺陷更可能的決定因素，同時Aβ寡聚體的毒性作用在人體內也得到了證實。

        近來以焦穀氨酸(AβpE3)開始的N-末端截短的Aβ肽受到了關注，其代表了AD大腦內Aβ的主要成分，與全肽段Aβ相比，AβpE3 較Aβ 1-42具有更高的聚集傾向和更好的穩定性，並顯示了更強的毒性。

        3Aβ寡聚體a結構類型

        與神經毒性有關的Aβ寡聚體存在不同的聚集狀態，這些不同聚集狀態的寡聚體在致病毒性方麵可能存在顯著的差別。寡聚體的二級結構主要是由平行與反平行的折疊混合構成的，而纖維狀寡聚體的二級結構則是由平行的折疊堆垛狀結構構成。在AD中發揮致病作用的澱粉樣蛋白組裝狀態可能包括低分子量寡聚體(例如二聚體和三聚體)、較大球狀寡聚體、澱粉樣物質衍生的可擴散性配體(十二聚體，35～60 kDa)、澱粉樣蛋白球體和球聚體(十二聚體，38～48 kDa)、環形原纖維(APFs，100～150 kDa)、原纖維和纖維體，還有包含密集Aβ纖維和大量其他分子和細胞成分的Aβ斑塊。各種不同的因素都會影響Aβ寡聚體結構形成，這些因素包括不限於合成Aβ肽的種類及純度、有無突變、溶液的肽濃度和離子濃度、環境的溫度，以及酸堿度，同時體外條件下合成的寡聚體和體內提取的結構也存在很大的差異。對於小的Aβ寡聚體，細胞毒性隨其尺寸增加升高，然而對於較大的Aβ寡聚體(12-mer或更高)，細胞毒性隨著尺寸增加而降低，表明對於中等大小的寡聚體細胞毒性可能是最大的。

        Aβ二聚體水平在AD小鼠模型和AD患者中升高。Shankar等從AD腦中提取的可溶性Aβ寡聚體明顯損害突觸結構和功能，二聚體是其中最小的突觸毒性寡聚體類型，二聚體可能是構成澱粉樣斑塊的基礎結構或者可能由斑塊內產生。AD腦皮質內的不溶性澱粉樣斑塊核心不損害LTP，除非它們被溶解釋放出Aβ二聚體。這表明斑塊核心大部分無活性，同時有效隔離了具有突觸毒性的Aβ二聚體。Aβ二聚體可以組裝形成更高分子量更穩定的結構，被認為是為毒性寡聚體提供結構單元的重要類型。三聚體是神經元胞外產生、分泌最多且最早的類型，Aβ三聚體很可能是組成Aβ 非纖維部分的基本結構，這可能是由於形成三聚體需要較低的能量或者由於缺乏分子伴侶不能轉化為二聚體。當APP轉基因大鼠3個月齡出現認知缺陷時，發現Aβ三聚體是神經元內唯一的Aβ寡聚體形式。在人體研究中發現三聚體早在1歲時就能被檢測到，而二聚體直到50～60歲未在受試者體內檢測到。

        澱粉樣物質衍生的可擴散性配體(ADDLs)被認為是一種可以在體外組裝的 Aβ十二聚體，在Tg2576模型中，空間記憶未損害之前，ADDLs含量增加了5～100倍。與年齡匹配的對照組相比，ADDLs在AD腦組織和CSF中的含量增加70倍。這些表明ADDLs水平在AD中急劇上升。ADDLs誘導Fyn的激活，Fyn可以導致tau在18號酪氨酸位點過度磷酸化，三聯體Aβ/ Fyn / tau在Aβ誘導與AD相關的認知損傷中發揮重要作用。ADDLs、球聚體可能代表不同的寡聚體組裝形式，由ADDLs、球聚體抗體檢測到的內源性Aβ種類的來源尚不清楚，需要進一步地研究來確定這些Aβ組裝形式是如何產生的以及它們何時在AD腦內形成。

        環形原纖維分子大小超過90 kDa時，它們類似於細菌成孔毒素，已經表明APFs通過滲透作用改變神經元脂質膜動態平衡來並誘導細胞死亡。

        4Aβ寡聚體損傷機製

        Aβ寡聚體的損傷機製複雜，需要更多的研究來進一步闡明，可能涉及靶向突觸抑製LTP、激活膠質細胞引發炎症反應、Ca2+穩態失衡、氧化應激、線粒體損傷、tau蛋白過度磷酸化、內質網應激、胰島素抵抗和基因表達等多種機製。

        Aβ寡聚體誘導的突觸功能障礙依賴於N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的過度刺激，導致氧化應激的異常激活以及胞質Ca2+的升高，其反過來觸發下遊通路涉及磷酸化tau蛋白、胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)、Cdk5/dynamin相關蛋白1(Drp1)、鈣調磷酸酶/PP2B、PP2A、Gsk-3β、Fyn、cofilin和CaMKⅡ，並啟動AMPA受體(AMPAR)以及NMDAR的內吞作用。多項研究表明Aβ寡聚體的毒性機製和酪氨酸蛋白激酶Fyn介導的信號中斷有關。這些信號轉導途徑導致線粒體功能障礙，引發能量代謝紊亂和隨後的突觸功能障礙和突觸丟失，以及LTP受損和認知能力下降。Aβ寡聚體作用於細胞膜受體NMDAR，通過細胞內信號轉導致突觸後膜致密體和突觸囊泡轉運中的PSD-95和MP降解(美金剛和MK-801可以阻斷)，神經細胞樹突棘和突觸減少，損害神經元突觸可塑性，甚至誘導細胞凋亡。Aβ寡聚體可以激活特定的信號轉導通路導致tau蛋白的異常磷酸化。Aβ寡聚體作用於原代皮質神經元中的NMDA受體(NMDAR)，增加NMDAR依賴性的Ca2+內流，活化細胞內Ca2+濃度依賴性鈣調蛋白激酶Ⅱα(CaMKⅡα)，活化的CaMKⅡα誘導tau蛋白的異常磷酸化。

        神經元內Aβ寡聚體可作用於3×Tg小鼠α7-神經型乙酰膽堿受體(α7nAChRs)以及LTP，導致認知缺陷，同時也有證據表明Aβ寡聚體可作為細胞外配體與受體結合作用於突觸，影響神經細胞功能。Ferretti等研究神經炎症可能是Aβ寡聚體在細胞內積累引起的最早病理反應之一，神經元特異性環氧合酶2(COX-2)在AD疾病的早期被上調，此酶是由攜帶Aβ寡聚體的神經元細胞特異性表達。

        Aβ寡聚體能與特異性受體結合使小膠質細胞激活、增殖，並分泌釋放大量炎性細胞因子和神經毒性，從而引起中樞神經係統的損傷。White等在體外培養的星形膠質細胞中發現：Aβ寡聚體和纖維體均可引起IL-1β釋放增加，但是寡聚體可明顯增加NO和TNF-α的釋放，而纖維體對兩種炎性因子的釋放無明顯影響，提示寡聚體在引發星形膠質細胞介導的炎症反應中作用更強。

        近來研究已經將Aβ寡聚體引發的神經病理性機製與糖尿病外周胰島素抵抗相關的機製聯係起來，由Aβ寡聚體誘導的胰島素信號傳導功能失調可能和AD發病有關。Aβ寡聚體的毒性作用可能會損害正常的大腦胰島素信號傳導以及導致葡萄糖和脂質的增加，並引發前向級聯反應，通過增加細胞應激(例如胞漿鈣超載、氧化應激、內質網應激)破壞神經元功能，反過來加劇了神經元胰島素抵抗，導致Aβ的產生增多和Aβ寡聚體清除率的降低，這種惡性循環導致認知障礙和AD。

        Laurén等通過克隆表達細胞朊蛋白(PrPc)確定其為Aβ寡聚體的受體，抗PrPc抗體可以阻斷Aβ寡聚體與PrPc的結合，並逆轉Aβ寡聚體對海馬切片突觸可塑性的損害。Aβ 寡聚體與小鼠PrPc結合持續損害海馬LTP、記憶和學習功能。

        最新提出的Aβ/Aβ寡聚體可能參與結合的受體已有16種之多，但還有單一的受體被證明在寡聚體的毒性作用中不可或缺。不同類型Aβ寡聚體可能通過不同途徑發揮毒性作用，但是毒性作用具體是由哪一種或哪幾種寡聚體引發尚不清楚。

        5靶向Aβ寡聚體的疾病修飾治療

        Aβ寡聚體可能是AD腦內發揮毒性作用的最重要的類型，其朊蛋白樣播散作用可能是AD疾病進展的重要機製。Aβ寡聚體作為靶點的治療方法越來越多地出現，其中靶向Aβ寡聚體的免疫治療最有希望成為未來AD的疾病修飾療法。目前有4種人源化單克隆抗體進入了3期臨床試驗，包括Solanezumab、Gantenerumab、Aducanumab、Lecanemab，其在減緩受試者認知損害和避免副作用方麵均顯示出一定的優勢。總結這幾個單克隆抗體結合類型，都是把Aβ寡聚體作為結合的主要方麵。AβpE3是AD腦內重要的Aβ成分，由於毒性作用近來受到越來越多的重視。一種特異性結合AβpE3寡聚體的單克隆抗體9D5，免疫組化染色顯示結合細胞內的Aβ同時較強的親和血管壁上的Aβ成分，但是不結合老年斑，免疫治療5×FAD轉基因小鼠顯示減少了腦內的Aβ40、Aβ42和AβpE3，老年斑顯著減少，並改善了小鼠的認知功能。由於AD患者大多為老年人，可能未能通過主動免疫治療產生足夠的抗體來清除體內的Aβ，被動免疫治療很好的彌補了這一缺陷。近來Aducanumab、Lecanemab先後獲得了FDA批準用於輕度認知障礙或輕度癡呆期AD的治療。Aducanumab結合抗原表位Aβ3-7，選擇性結合Aβ寡聚體、纖維體和老年斑，在3期臨床試驗中顯示出明顯的清除Aβ效果，且高劑量組延緩了認知損害。Lecanemab結合抗原表位Aβ1-16，優先結合Aβ原纖維，同時結合並清除纖維體和老年斑，在3期臨床試驗中顯示出清除Aβ負荷，減緩認知損害的作用。研究認為其關鍵特點就是具有結合神經毒性可溶Aβ寡聚體的能力，並且對Aβ單體具有較低的親和力。由於靶向Aβ的被動免疫治療會出現血管源性水腫和微出血的副作用，且清除Aβ類型的局限性，目前限製了其進一步的應用，亟需開發高度特異性靶向毒性Aβ並且不良反應輕微的藥物，阻斷AD疾病的進展。

        6待解決問題及展望

        Aβ寡聚體和AD的臨床相關性已經確立，需要進一步解決的是建立這些不同類型寡聚體在人和動物模型中的縱向分布，以及檢測這些可溶性Aβ寡聚體含量與認知障礙之間的相對關係。多個體外和體內模型的實驗闡明了Aβ寡聚體的廣泛致病性，關於Aβ寡聚體如何靶向結合以及導致細胞損傷機製的研究有了顯著的進展，與AD相關的Aβ寡聚體結構難題正在不斷的通過新技術應用解決。由於致病性寡聚體在疾病早期出現並貫穿了AD的整個發病過程，這就為AD的診斷治療提供了可行的途徑，可以研發高特異性的中和抗體在疾病早期阻斷並清除寡聚體，減小藥物的副作用從而減少微出血和腦組織水腫，研發寡聚體探針核素標記物開啟早期特異性的功能腦成像技術。

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