Ponesimod是一款口服選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1P1)調節劑，這類藥物可抑製S1P蛋白活性，從而減少循環淋巴細胞的數量。髓鞘是隔離神經細胞的保護層，在多發性硬化症(Multiple sclerosis，MS)患者中，免疫細胞進入大腦會損害髓磷脂，髓磷脂損傷後會減慢或停止神經傳導，產生MS症狀。

        MS是一種慢性免疫介導的炎症和神經退行性疾病，主要影響年輕人(20-40歲)，是年輕人神經功能障礙的主要非創傷性原因。MS在女性中比男性更常見(2-3:1)，其特點是T和B淋巴細胞對神經組織的激活，導致脫髓鞘，暫時或永久的神經功能缺損，並存在複發緩解周期。

        MS影響全球約280萬人，根據MS的病程，臨床分型可分為：

        (1)複發緩解型MS(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS);

        (2)繼發進展型MS(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS);

        (3)原發進展型MS(primary progressive multiple sclerosis，PPMS);

        (4)其他類型：良性型MS(benign MS)、惡性型MS(malignant MS)。

        大多數患者(70%-80%)患有RRMS，其中一些患者可能在以後的生活中轉化為SPMS。MS患者自身免疫性炎症反應主要由CD4+、CD8+T細胞等T淋巴細胞介導激活的CD4+和CD8+T細胞釋放炎症介質，激活小膠質細胞/巨噬細胞，後者反過來分泌細胞因子和趨化因子，在大腦中創造炎症環境。激活的CD4+、CD8+T細胞和小膠質細胞一起對髓鞘、少突膠質細胞、軸突和神經元細胞體造成損傷。CD8+T細胞也增加了血腦屏障的通透性，使更多的炎性T細胞進入中樞神經係統。除了T細胞外，B細胞抗體也參與MS的病理過程，通過促進炎性T細胞的作用，進一步促進中樞神經係統的炎症。

        在MS患者中，通過定期使用疾病修飾治療(disease modifying treatments，DMTs)來預防複發。治療MS的DMTs可大致分為免疫調節劑、阻止免疫細胞轉運劑及免疫細胞耗竭劑3類。免疫調節劑通過多種機製減少炎症，包括促進抗炎Th2細胞，減少樹突狀和抗原呈遞細胞的數量，增加抗炎細胞因子的釋放。相反，阻止免疫細胞轉運劑會將炎症細胞如CD4+和CD8+T細胞困在淋巴結和/或外周循環中，從而減少它們在大腦中的數量。最後，免疫細胞耗竭劑通過各種機製阻止炎症細胞的增殖和/或促進炎症T細胞的死亡。

        在各種阻止免疫細胞轉運劑中，有一類稱為鞘氨醇1-磷酸(S1-P)受體調節劑的藥物。S1-P受體(S1-P1、S1-P2、S1-P3、S1-P4、S1-P5)分布在全身不同的細胞上，包括免疫細胞、淋巴結、內皮細胞、肌細胞、神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞。

        美國食品和藥物管理局批準了幾種S1-P受體調節劑可用於治療MS患者。

        美國研究團隊通過PubMed文獻檢索，納入了所有研究Ponesimod療效和/或安全性的相關文章，描述了Ponesimod的安全性、有效性和治療中的潛在作用。

        臨床研究表明，Ponesimod可預防複發-緩解型MS(RRMS)患者複發，與特立氟胺相比具有更優越的療效。鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、高血壓和肝功能障礙是與Ponesimod相關的一些常見不良反應。呼吸困難，緩慢型心律失常，房室傳導阻滯和黃斑水腫是一些與Ponesimod相關的罕見但嚴重的副作用。

        Ponesimod與其他批準用於RRMS的S1-P1受體調節劑相比，其優勢包括對S1-P1受體的選擇性和較短的半衰期，這允許快速逆轉免疫抑製作用。但其療效驗證仍需要來自長期療效和安全性研究的數據，以及與其他DMTs進行更直接比較的研究。

        目前暫時可獲得的數據表明，Ponesimod是其他DMTs治療MS患者的有效補充。

        參考文獻：

        Alnaif Amal,Oiler Isabelle,D'Souza Manoranjan S,Ponesimod: An Oral Second-Generation Selective Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulator for the Treatment of Multiple Sclerosis.[J] .Ann Pharmacother, 2023, 57: 956-965.