β澱粉樣蛋白(Aβ)異常沉積是阿爾茨海默症(AD)可能的發病機製之一，其沉積的開始早於AD症狀的顯現。不少研究發現，通過對體內β澱粉樣蛋白(Aβ)進行PET成像或者檢測腦脊液(CSF)中的Aβ，可以有效預測AD臨床前階段患者的認知下降，而如果能在這一階段對患者進行幹預，可以有效緩解症狀。然而，敏感、經濟和微創的AD生物標誌物是迫切需要的。與PET或CSF標誌物相比，血漿的β澱粉樣蛋白(Aβ)測定成本較低且創傷小。

        目前，通過血漿生物標誌物診斷AD具有很高的精準度，但是通過這些血漿生物標誌物來預測臨床前AD還沒有得到有效驗證。為了探究血漿生物標誌物來預測臨床前AD的有效性，來自隆德大學醫醫學院Niklas Mattsson-Carlgren教授團隊使用了不同的血漿生物標誌物的組合，縱向預測171名臨床前AD受試者的認知下降水平。

        結果發現：血漿 P-tau217 有效地預測了臨床前階段 AD 患者的認知能力下降。血漿 P-tau217 或許可用作 CSF 或 PET 的補充，幫助篩選新型疾病改善治療的臨床試驗中的受試者。

        BioFINDER-1群組的血漿內P-tau217可預測認知衰退

        研究人員首先通過瑞典的BioFINDER-1群組來建立血漿內生物標誌物的預測模型。結果發現，除血漿標誌物內的P-tau231 和神經絲輕鏈(NFL)以及 CSF 內的神經㬵質原纖維絲蛋白和 NFL 之外，所有生物標誌物都與臨床前阿爾茨海默認知綜合評分(mPACC)斜率相關;除血漿內 P- tau231 之外的所有生物標誌物都與迷你精神狀態檢(MMSE)斜率相關。其中，血漿內的P-tau217 是預測 mPACC 和 MMSE評分內認知能力下降的最顯著生物標誌物。P-tau217縱向預測mPACC 和 MMSE評分下降的結果如下圖所示。

        118名臨床前AD受試者在隨訪期間接受了AD發展的評估。其中，36 人(30.5%)轉變為AD。研究人員發現與沒有轉化或轉化為非 AD 癡呆相比，基線血漿 P-tau217 與 AD 的轉化顯著相關。血漿內P-tau217 每增加1點，轉化為AD的風險增加103%。

        研究人員隨後通過美國威斯康星州阿爾茨海默病預防登記處(WRAP)中的數據，驗證了預測模型。結果顯示，血漿內P-tau217與WRAP群組的mPACC 和 MMSE評分下降的斜率呈顯著相關。

        臨床試驗模擬

        研究人員進一步使用 mPACC 斜率作為 BioFINDER-1 群組結果的臨床試驗模擬。當包括基線血漿 P-tau217 的3個最高四分位數(2-4)時，相對樣本量(與納入所有符合條件的參與者相比)為79%,包含2個最高四分位數(3-4)時為 55%，包含最高四分位數(4)時為42% 。用 MMSE 的相應相對樣本量，當包括基線血漿 P-tau217 的3個最高四分位數時，作為結果的斜率是78%，當包括2個最高四分位數時是56%，當包括最高四分位數時是 44%。

        除了臨床前AD人群，研究人員還評估了該模型在認知未受損人群的預測效果。結果發現，在BioFINDER-1群組中血漿 P-tau217仍是預測mPACC 和 MMSE評分下降斜率的最顯著生物標誌物。

        綜上所述，研究結果發現血漿內 P-tau217濃度可以預測臨床前AD患者的認知能力下降，提供了將血漿 P-tau217 作為高效且可拓展篩選工具的證據。值得注意的是，與腦脊液 P-tau217相比，血漿內P-tau217預測認知能力下降的能力更強。這些發現表明，血漿 P-tau217可用作CSF或PET的補充，用於有效選擇新型疾病改善治療的臨床試驗中的受試者。

        參考文獻：

        Mattsson-Carlgren N, Salvadó G, Ashton NJ, et al. Prediction of Longitudinal Cognitive Decline in Preclinical Alzheimer Disease Using Plasma Biomarkers. JAMA Neurol. Published online February 06, 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2022.5272