1. Nat Neurosci：新研究揭示大腦結構與阿爾茲海默症以及自閉症的關係

        DOI: 10.1038/s41593-020-0602-1

        近日，來自Wellcome Sanger研究所，Wellcome-MRC劍橋幹細胞研究所等機構的科學家揭示了對大腦結構的新見解。研究人員發現，老鼠大腦皮層中的稱為星形膠質細胞的細胞比以前認為的要多樣化，在大腦皮層中有不同的星形膠質細胞層，這為迄今為止它們在大腦中的特殊性提供了最有力的證據。

        在最近一期《Nature Neuroscience》雜誌上發表的研究中，作者改變了我們對大腦以及星形膠質細胞等細胞的作用的理解。這些知識將對神經係統疾病的研究產生影響，包括阿爾茨海默氏病，多發性硬化症和自閉症。

        在過去的20年中，研究表明神經膠質細胞是大腦發育和功能的關鍵參與者，也是更好地了解神經係統疾病的有希望的靶標。

        盡管此前研究已經對神經元功能和神經元的組織有豐富的知識，但在此之前，很少研究針對跨不同層的神經膠質細胞是否表現出不同的細胞特性。為了回答這個問題，研究人員開發了一種新的方法，以提供更加詳細的星形膠質細胞組織視圖。

        通過對小鼠和人腦樣本進行了核酸成像，作者繪製了基因在組織中的表達圖譜。這些圖譜與Wellcome Sanger研究所的單細胞基因組數據相結合，得以擴展星形膠質細胞的分子特征。最後通過將這些數據集組合在一起，從而創建了大腦皮質中星形膠質細胞的三維高分辨率圖片。

        研究小組發現，星形膠質細胞並不像以前想象的那樣具有均一性，而是根據它們在大腦皮層中的位置采取不同的分子模式。他們發現星形膠質細胞也被組織成多層結構，但是星形膠質細胞層的邊界與神經元層並不相同。相反，星形膠質細胞層具有不太清晰的邊緣並且與神經元層重疊。

        威康姆桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)小組負責人Omer Bayraktar博士說：“發現星形膠質細胞組織成與神經元層相似但不相同的層狀結構，這一發現重新定義了我們對哺乳動物大腦結構的看法。”

        這些發現不僅增加了我們對腦生物學的理解，還將對人類神經係統疾病的研究和治療產生影響。在過去的十年中，神經膠質細胞(而不是神經元)已與阿爾茨海默氏病和多發性硬化症等疾病密切相關。

        2. Mol Brain：揭開有望減緩阿爾茲海默病進展的潛在分子通路

        DOI:10.1186/s13041-020-0545-1

        如果我們能夠克服大腦中RNA編輯過程的缺失，我們或許就有望減緩阿爾茲海默病和其它突觸性障礙的發病，RNA編輯是一種特殊的遺傳性機製，其能修複對大腦神經細胞間連接(突觸)非常重要的蛋白質，在阿爾茲海默病患者大腦中RNA編輯處於失調狀態，但其背後發生的原因研究人員並不清楚。

        近日，一篇發表在國際雜誌Molecular Brain上的研究報告中，來自悉尼科技大學的科學家們就在小鼠大腦中複製了這種失調過程，同時他們發現，這種失調過程會誘發在阿爾茲海默病患者中經常發現的神經突觸缺失的狀況。相關研究結果或有望幫助開發治療阿爾茲海默病的新型療法。

        研究者Vissel教授說道，理解誘發突觸缺失的機製對於理解阿爾茲海默病患者開始失去記憶能力以及如何有效預防這種情況的發生至關重要;很多科學家們都認為，阿爾茲海默病源於大腦中澱粉樣蛋白的積累，因此，他們重點開始研究如何有效移除這些澱粉樣蛋白，然而，最重要的事件實際上就是神經細胞之間突觸連接的缺失，其對於記憶的形成至關重要。

        本文研究結果非常重要，因為研究人員揭示了阿爾茲海默病患者大腦神經突觸缺失的關鍵機製，突觸對於學習能力非常重要，而其缺失會誘發記憶缺失;如果研究人員能夠克服大腦中RNA編輯過程的缺失，或許就有望減緩阿爾茲海默病的發生。Vissel說道，下一步他們將會繼續深入研究觀察是否能夠通過克服阿爾茲海默病患者大腦中RNA編輯過程的缺失來恢複患者大腦的突觸功能和記憶的喪失狀況。

        如今研究人員有充分的理由認為，他們最終將能夠開發出一種非常有益的方法來解決阿爾茲海默病和其它諸如帕金森疾病等神經變性疾病的治療性手段。

        3. epigenetics：新發現有助於阿爾茲海默症的早期診斷

        DOI: 10.1080/15592294.2020.1722917

        科學家發現，靶向一種被稱為Presenilin1(PSEN1)的基因可能有助於開發新的診斷癡呆的方法。

        相關研究結果發表在最近的《epigenetics》雜誌上。這項研究是由羅馬薩皮恩紮大學的Andrea Fuso教授領導的，該研究首次觀察到PSEN1基因的甲基化是阿爾茨海默氏症的一個共同特征。

        Fuso教授指出，新結果確實提供了“令人振奮的新研究領域”。他補充說：“我們已經發現了以前被忽視的DNA修飾或表觀遺傳標記的疾病早期跡象，這甚至可以為開發新療法和早期診斷提供起點。”

        在全球範圍內，近5000萬人患有阿爾茨海默氏症或相關的癡呆症。然而，隻有四分之一的人患有阿爾茨海默氏病。如果可以更早發現阿爾茨海默氏症，延緩嚴重癡呆症發作的幾率也就越大。

        來自動物模型的證據表明，PSEN1基因調控的改變與阿爾茨海默氏病樣病理有關，但隻有少數研究調查了該基因在人類中的修飾特征。在當前的研究中，作者分析了在小鼠大腦發育和阿爾茨海默氏症進展過程中影響PSEN1基因表達的DNA修飾模式。此外，他們還分析了阿爾茨海默氏病患者以及產前和產後嬰兒和青少年屍體腦組織。為了查看是否可以檢測到人類血液中DNA甲基化的變化，他們分析了20例遲發性阿爾茨海默氏病患者的血液樣本，並將結果與​​20例健康對照者進行了比較。

        在阿爾茨海默氏症易發小鼠中，作者發現了PSEN1基因過表達的情況。在人類中，基因表達的程度與DNA甲基化程度之間存在顯著的負相關。

        通過血液樣本分析，能夠檢測出阿爾茨海默氏症患者相比對照組較低的PSEN1甲基化特征。因此，與腦組織采樣相比，血液檢測可以提供一種診斷阿爾茨海默氏病的早期方法，並且其侵入性較小。

        4. Nat Commun：識別腦細胞死亡“時間窗口”有助於治療阿爾茲海默症

        DOI: 10.1038/s41467-020-14353-6

        阿爾茨海默氏症仍然是西方社會癡呆症的主要原因，據估計，全世界有多達2400萬人患有這種疾病。阿爾茨海默氏症的特征是認知能力逐漸下降，最終甚至影響人體活動的基本功能，例如走路和吞咽。

        目前阿爾茨海默氏病的確切病因尚不清楚，但大腦的病理變化(包括神經元丟失和β-澱粉樣斑塊的蛋白質聚集體的積累)是阿爾茨海默氏病的診斷標誌。

        輕度認知障礙(MCI)描述了認知功能的輕微但可測量的變化，這些變化通常是阿爾茨海默氏病的先兆。然而，盡管MCI十分重要，人們對從MCI到阿爾茨海默氏病發展過程中大腦發生的變化知之甚少。

        在最近發表在《nature communications》雜誌上的一項研究中，由東京醫科大學和牙科大學領導的研究人員現在發現，在MCI階段預防大腦的病理變化可以完全消除阿爾茨海默氏病。

        該研究的第一作者Hikari Tanaka說：“神經元死亡在阿爾茨海默氏病的發展中非常重要，但是眾所周知，由於無法用化學或免疫組織學方法對即將死亡的細胞進行染色，因此實時檢測非常困難。因此，我們使用了一種新的生物標記物pSer46-MARCKS來檢測垂死神經元周圍的變性神經突，從而使我們能夠量化不同疾病階段壞死的水平。”

        令人驚訝的是，研究人員發現神經元死亡發生的時間比原先想象的要早得多，MCI患者中的神經元壞死水平要高於成熟的阿爾茨海默氏病患者。

        研究人員還觀察到阿爾茨海默氏病模型小鼠和MCI人類患者中YAP的蛋白質水平顯著下降。 YAP會影響TEAD蛋白的活性，而後者的缺乏會導致神經元壞死。

        之後，通過將表達YAP類似物的基因治療載體直接注射到阿爾茨海默病小鼠模型的腦脊髓液中，能夠預防早期神經元丟失，恢複認知功能並防止β-澱粉樣蛋白斑塊的沉積。

        5. JNeurosci：阿爾茲海默病是如何通過大腦傳播的

        DOI： 10.1523/JNEUROSCI.1590-19.2019

        根據發表在JNeurosci上的一項對小鼠神經元的研究，Tau可以在神經元之間迅速傳播，但不會立即造成傷害。在tau蛋白最初積累期間進行幹預可能會阻止阿爾茨海默病的發展。

        阿爾茨海默病的一個標誌是神經元中tau蛋白的積累，這導致了神經元的死亡。病變的tau蛋白自身折疊不正確，從而導致不斷堆積。研究人員此前並不知道這個過程的時間尺度，以及錯誤折疊的tau如何擴散到其他細胞。

        Hallinan等人將病變的tau引入到培養的小鼠神經元中。幾天之內，被激活的tau擴散到其他神經元，並開始錯誤折疊和積累。

        盡管tau蛋白不斷累積，但是傳遞和接受神經元都保持健康，並能夠發送電子信息。

        這些結果表明，tau蛋白的積聚本身是無害的，其害處來自於堆積導致的殺死神經元的細胞過程。

        6. bioRxiv：遺傳改變或與個體患阿爾茲海默病風險改變直接相關

        DOI:10.1101/596007

        近日，一項刊登在國際雜誌bioRxiv上的研究報告中，來自倫敦大學學院等機構的研究人員通過研究發現，一種參與遺傳性、早發性阿爾茲海默病的關鍵基因—PSEN1或許參與到了該病多種形式的發病過程中;在基礎細胞過程中扮演關鍵角色PSEN1基因會降低或增加個體患阿爾茲海默病的風險。

        研究者Katy Stubbs表示，諸如阿爾茲海默病等疾病常常是由年齡、遺傳因素、生活方式等混合因素所引發，而且引發個體患病風險的因素往往有很多;相關研究結果表明，參與維持細胞精細能量平衡的基因的特殊改變或許會增加個體患阿爾茲海默病的風險，而其它改變則會幫助機體有效抵禦疾病的發生。

        雖然遺傳發現通常是研究新型療法的重要起點，但能通過靶向作用機體遺傳學通路的藥物是否能幫助解決阿爾茲海默病而且還不會影響其它關鍵的細胞過程，現在下結論或許還為時過早;PSEN1基因會引發罕見遺傳性的早發阿爾茲海默病，同時該基因還參與到了這種疾病多種形式的發病過程中，重要的是，研究人員要看到更多這樣的研究利用相關的基因線索來加速癡呆症研究的重大突破。

        最後研究者表示，遺傳因素在影響個體患阿爾茲海默病風險上扮演著關鍵角色，我們無法改變所遺傳的基因，有研究認為，健康的生活方式能夠幫助我們增加勝算;大腦健康的生活方式包括保持機體運動、飲食均衡、在推薦的指導方針內飲酒且不吸煙。

        7. Cell Rep: 治療阿爾茲海默症的關鍵蛋白

        doi.org/10.1016/j.xcrp.2020.100014

        近日，由紐約大學阿布紮比生物學助理教授Mazin Magzoub領導的研究人員開發了一種稱為“細胞穿透肽(CPPs)”的小蛋白質，該蛋白質可防止與阿爾茨海默氏病相關的澱粉樣β(Aβ)蛋白聚集。

        由於蛋白質具有生物相容性，可生物降解並且可以選擇性結合特定靶標，因此降低了潛在的毒性，因此人們越來越關注使用蛋白質來開發治療方法。蛋白質的其它優點包括比其他生物分子更大的化學多樣性，並且易於生產且成本低。然而，作為治療藥物來說，蛋白質分子一個重大缺陷是它們向靶器官和細胞的遞送能力差。

        在一項新的研究中，Magzoub實驗室設計除了一種有效防止Aβ聚集的CPP。 CPP是一類特殊的蛋白質，具有到達包括大腦在內的所有器官並且進入這些器官內的細胞內部的能力。

        蛋白質的錯誤折疊會導致多種神經退行性疾病，包括亨廷頓病，帕金森病和阿爾茨海默氏病的發生。一旦折疊錯誤，這些蛋白質就會在損害神經元的過程中積累。先前，研究小組表明，天然的CPP能夠預防與病毒疾病有關的異常蛋白質的積累。如今，Magzoub博士和他的合作者擴展了這種方法，並將其專門用於治療阿爾茨海默病。

        在最近發表的論文中，研究人員介紹了Aβ抑製劑CPP的設計過程。然後，他們使用了一係列技術，廣泛地描述了設計的CPP與Aβ的相互作用模式。具體而言，他們使用已建立的測定方法來確定CPP對Aβ聚集和相關神經毒性的影響。同時，他們用共聚焦熒光顯微鏡探測了CPP存在的情形下Aβ的細胞攝取和胞內分布情況。最後，他們將實驗和計算機模擬手段相結合，闡明了CPP與Aβ的結合機理。結果表明，設計的CPPs使Aβ蛋白穩定在非聚集，非異常狀態，並抑製Aβ誘導的神經毒性。

        8. Nat Struc Mol Bio：新發現揭示關鍵通道蛋白阿爾茲海默症與嗅覺、哮喘之間的關係

        DOI: 10.1038/s41594-019-0369-9

        細胞表麵存在許多通道蛋白，這些通道蛋白與味覺、阿爾茨海默氏病，抑鬱症甚至哮喘有關。了解這些不同的通道蛋白的結構將有助於研究人員更好地理解其中的功能，並為開發新療法提供線索。

        根據最近在《Nature Structural & Molecular Biology》雜誌中發表的一項研究，冷泉港的Furukawa教授實驗室揭示了兩類鈣穩態調節劑(CALHM)的詳細結構及其功能。

        其中，CALHM1參與了苦味、甜味，、鹹味以及鮮味的形成。該通道還與控製肺髒功能有關，該蛋白活性的失調將會導致哮喘的發生。CALHM1的突變還參與了阿爾茨海默氏病的發生。此外，研究人員還研究了可能與抑鬱有關的另一個通道蛋白CALHM2。令他們驚訝的是，他們發現CALHM2的孔徑比CALHM1大得多。

        文章作者Syrjanen說：“這些通道蛋白的打開和關閉受到某種程度的嚴格控製。”因此，其開閉的調節機製可能是影響口感或疾病發生的關鍵。

        為了揭示CALHM1和CALHM2的結構，Furukawa的實驗室使用了冷凍電子顯微鏡成像，然後，他們將各種方向的圖像仔細合成到3-D模型中，該模型顯示了每個蛋白結構的細節。

        Furukawa說：“我們的研究提供了這些通道蛋白的首個圖像，以設計治療性化合物。希望這種化合物可以有效治療阿爾茨海默氏症、抑鬱症和哮喘等疾病。”

        9. J Alzheimer Dis：鋰能阻止阿爾茨海默氏病的進展嗎?

        DOI: 10.3233/JAD-190862

        一項新研究中，麥吉爾大學藥理學和治療學係的Claudio Cuello博士等人表明，給患者提供低劑量的鋰，既可以有效緩解阿爾茨海默氏病晚期症狀(如澱粉樣斑塊形成)，又可以恢複喪失的認知能力。研究結果發表在最近一期的《Journal of Alzheimer's Disease》雜誌上。

        在早期的研究中，作者在大鼠模型中檢測了常規劑量的鋰製劑(臨床上用於治療情緒障礙的劑量)，發現其導致大鼠迅速出現出許多不良反應。隨後，作者使用了一種新型的鋰製劑，並將其應用於阿爾茲海默症大鼠轉基因模型中，最終得到了陽性的結果。

        受這些早期結果的鼓舞，研究人員著手研究該藥物對於阿爾茲海默症的晚期階段的治療效果。研究發現，當大腦中已經存在澱粉樣斑塊並且認知能力開始下降時，該製劑能夠實現降低病理嚴重程度和改善認知的有益結果。

        “我們的發現表明，我們所使用的微量鋰元素，可以通過腦血屏障進入大腦，同時將血液中的鋰含量降至最低，從而使個人免受不良影響。盡管對於阿爾茨海默氏症臨床治療來說，目前還沒有藥物能夠挽回不可逆轉的腦損傷，但微量鋰元素製劑很可能在疾病的早期，或臨床前階段產生明顯的有益效果。”

        10. Science子刊：β澱粉樣蛋白才是導致阿爾茨海默病的元凶!它劫持去甲腎上腺素信號來激活病理性的GSK3β/tau級聯反應

        doi:10.1126/scitranslmed.aay6931.

        在一項新的臨床前研究中，來自美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員發現了阿爾茨海默病的一個重要缺失部分。這使得利用一種顯著降低兩種小鼠模型中的阿爾茨海默病病理和症狀的現有藥物進行概念驗證實驗成為可能，從而有潛力為這種破壞性疾病提供及時治療。相關研究結果發表在2020年1月15日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade”。

        論文通訊作者、阿拉巴馬大學伯明翰分校的Qin Wang博士說，“我們的研究針對β澱粉樣蛋白(Aβ)毒性潛在機製提供了臨床轉化上的新見解，這可能對未來的藥物設計產生重大影響。它鑒定出Aβ和G蛋白偶聯受體之間的相互作用，這代表著阿爾茨海默病的一種有吸引力的疾病特異性的治療靶標。”

        有趣的是，這種新發現的發病機製可能也解釋了許多阿爾茨海默病臨床試驗為何遭遇失敗，這些臨床試驗靶向減少這種疾病的罪魁禍首---大腦中的Aβ蛋白堆積。

        Wang說，人們普遍認為大腦中的Aβ低聚物堆積是誘導tau蛋白發生病理變化的誘因，而這種病理變化靶向並殺死阿爾茨海默病患者中的神經元。但是，連接這兩者的途徑尚不清楚。

        Wang及其同事們發現Aβ低聚物劫持了大腦神經元中的去甲腎上腺素信號，從而錯誤地重新定向這種信號來激活一種稱為GSK3β的激酶。這種活化的激酶接著導致tau蛋白高度磷酸化，從而使得它對神經元有毒。

        去甲腎上腺素信號的這種重新定向發生於神經元表麵上的一種稱為α2A腎上腺素能受體(alpha-2A adrenergic receptor, α2AAR)的細胞膜受體。這種受體是一種G蛋白偶聯受體。 Wang及其同事們發現，雖然一定濃度的Aβ低聚物可以激活GSK3β，但是去甲腎上腺素的存在極大地使得這種激活的靈敏度提高了兩個數量級。

        因此，這些研究人員推測，人大腦中的納摩爾濃度的Aβ低聚物在阿爾茨海默病的最早階段會誘發致病性的GSK3β/tau級聯反應。這一理論提出降低阿爾茨海默病患者中Aβ低聚物水平的多項臨床試驗遭遇失敗的原因在於它們無法將Aβ水平降低至如此低的濃度。

        研究細節

        α2AAR通常以以下方式起作用，即它結合去甲腎上腺素，這種結合激活了一種調動大腦和身體采取行動的信號轉導過程。這些研究人員發現，Aβ低聚物與α2AAR上的一個獨特位點結合，這個結合位點與去甲腎上腺素的結合位點不同。這啟動了病理性劫持(pathological hijacking)。

        在第二個位點上的這種結合稱為變構結合(allosteric binding)。在G蛋白偶聯受體中，已知變構配體通常會改變這種受體的信號轉導，這是正常生理的一部分。在這些研究人員認識到變構結合後，他們進行了搜索，以發現哪種激酶可能被這種結合激活，這就是他們鑒定GSK3β的方式。

        一些臨床數據支持這種機製。這些研究人員發現，與非癡呆的低病理對照者相比，來自阿爾茨海默病患者死後前額葉皮層的α2AAR具有顯著增加的活性。此外，對來自美國國家阿爾茨海默病協調中心(National Alzheimer's Coordinating Center)的病例進行的流行病學分析表明，服用藥物可樂定(clonidine)----作為一種可降低血壓的α2AAR激活劑---會惡化認知缺陷患者的認知功能。此外，可樂定對重度癡呆患者的不良反應更強。使用可樂定對具有正常認知能力的受試者沒有影響。

        Wang及其同事們在阿爾茨海默病小鼠模型中測試了一種現有的藥物：咪唑克生(idazoxan)。咪唑克生是一種α2AAR拮抗劑，已在抑鬱症的臨床試驗中進行了研究。一種假設就是在存在Aβ病理的情況下，咪唑克生阻斷α2AAR將會顯示出治療潛力。這在阿爾茨海默病小鼠模型中得到證實。

        從8個月大時開始，對這些小鼠進行咪唑克生治療8周，在開始治療時，它們的大腦中已存在Aβ斑塊，並且α2AAR顯示出增強的活性。與對照者相比，這些研究人員發現：(1)咪唑克生逆轉了這些小鼠大腦中的GSK3β過度活化，進一步支持了在體內，α2AAR在介導Aβ誘導的GSK3β活化中起著關鍵作用;(2)在接受咪唑克生治療的阿爾茨海默病小鼠模型的大腦皮層中，Aβ負荷的程度較低，這表明阻斷α2AAR減慢了Aβ病理進展;(3)咪唑克生治療降低了炎性小膠質細胞的密度，這表明神經炎症減少;(4)咪唑克生治療可減少tau蛋白過度磷酸化，這表明阻斷α2AAR可有效緩解Aβ誘導的tau病理;(5)在兩項認知功能測試中，用咪唑克生治療的阿爾茨海默病小鼠的表現幾乎與正常小鼠相當，並且明顯優於未經治療的阿爾茨海默病小鼠。

        Wang說，“這些數據共同證實通過α2AAR阻斷去甲腎上腺素信號是一種緩解與Aβ相關的病理和認知缺陷的有效策略。”

        Wang說，“諸如咪唑克生之類的α2AAR阻斷劑已被開發出來用於治療其他的疾病，而改用這些藥物可能是治療阿爾茨海默病的潛在有效的策略。此外，我們的數據提示著Aβ與α2AAR之間的相互作用是阿爾茨海默病的一種有吸引力的疾病特異性治療靶標，這是因為α2AAR/GSK3β/tau級聯反應隻能在Aβ低聚物的存在下才被激活。”

        Wang說，“直接靶向Aβ/α2AAR的變構界麵不會幹擾正常的α2AAR功能，因此不太可能導致與治療阿爾茨海默病所必需的長時間給藥相關的並發症。”