阿爾茲海默症(AD)是一種可導致癡呆的神經退行性疾病。在有關阿爾茲海默症疾病機理的眾多假說中，澱粉樣肽(Amyloid)假說認為是大腦中的Aβ蛋白發生了錯折疊，引起級聯反應，最終殺死神經元，形成了澱粉樣蛋白沉澱。如此一來，針對澱粉樣蛋白沉澱的觀測則成為研究疾病的關鍵。目前的顯微成像技術需要借助熒光劑或染料對蛋白斑進行標記，從而觀測澱粉樣斑塊及腦組織圖像，但像熒光劑這樣的外來分子既有可能影響原本的生化過程，又不利於對新鮮組織的長時間觀測。因此，發展無需引入外來分子進行標記的技術將有利於澱粉樣蛋白沉澱的順利研究，從而推動阿爾茲海默症的預防治療進程。

        北京時間11月17日，《科學·進展》(Science Advances)期刊在線發表了複旦大學物理學係教授季敏標課題組及其合作團隊的研究成果。這篇以《受激拉曼顯微技術用於阿爾茲海默症澱粉樣斑塊的無標記成像》(“Label-free imaging of amyloid plaques in Alzheimer’s disease with stimulated Raman scattering microscopy”)為題的論文，揭示了利用新型的受激拉曼顯微成像技術對富含錯折疊蛋白的澱粉樣斑塊進行無標記成像的技術進展。

        該工作由複旦大學季敏標課題組、哈佛大學謝曉亮課題組和美國麻省總醫院(MGH)Brian Bacskai課題組合作完成。複旦大學物理學係為論文的第一完成單位，季敏標、謝曉亮和Bacskai為共同通訊作者。研究工作獲得了複旦大學物理學係、應用表麵物理國家重點實驗室、國家重點研發計劃、基金委麵上項目和上海市科技創新行動計劃的支持。

        技術進步：“要了解，首先要看到”

        有關阿爾茨海默症的統計顯示，中國的保守數據有500萬人，65歲以上人群發病率為5%，80歲以上發病率超過30%。而發病後，一般存活年限平均僅為5.5年，且絕大部分患者生活質量低下。針對阿爾茲海默症的精準診斷十分重要。

        要想觀測形成於阿爾茲海默症患者腦中的蛋白沉澱，通常需要加入一個標記，因為蛋白沉澱跟其他物質之間的區別不甚明朗，所以需要用染料讓特定的結構(蛋白沉澱)顯現出特定的顏色，使得目標發光。但是這種方法存在顯著缺點：外來分子如熒光劑等，本身並不穩定，不僅會隨時間的推移發生變化，還很有可能影響觀測對象的本身的性質，使其發生改變。

        有沒有可以不加染料、不引入外來分子的幹涉，直接準確地觀察澱粉樣蛋白沉澱本來麵目的方法?

        受激拉曼散射(SRS)顯微技術是謝曉亮課題組於2008年研發的新型成像技術，可利用分子中化學鍵/基團的光譜性質進行選擇性成像。各個不同的分子就像不同的電台一樣，擁有自己的振動頻率，在知道想聽哪個頻道的前提下去尋找便容易許多。提前設定已知分子的振動頻率，再去探測這種分子，便是受激拉曼散射(SRS)顯微技術的訣竅。

        由於阿爾茲海默症患者的蛋白發生了錯折疊，導致其分子頻率發生了變化，產生了小範圍的位移，於是提前設定好蛋白發生錯折疊後的頻率，就可以將其與正常蛋白區分出來。

        “要了解一個東西，首先需要看到它。”季敏標介紹，課題組將受激拉曼散射(SRS)顯微技術用於阿爾茲海默症的蛋白沉澱觀測。相比加入熒光劑來觀測蛋白沉澱，受激拉曼散射(SRS)顯微技術由於隻依賴分子本身的性質，並不會受到光漂白的影響，也沒有任何外來物質的幹擾，還不需要對樣品做出一些很複雜的處理，因此更適合做長時間的活體觀察。

        為了進一步驗證該技術的準確性，研究團隊在同一張組織切片中對比受激拉曼成像與加入標記後顯現的圖像，結果表明兩者對澱粉樣斑塊的檢測能力幾乎相同。此外，課題組還在新鮮組織中對比了受激拉曼成像和用染料標記的熒光成像結果，發現兩者對斑塊形態的檢測完全一致。由此可見，受激拉曼散射(SRS)顯微技術與傳統的借助熒光劑對目標進行標記的方法在結果上是相同的。

        學科交叉：物理學與生物醫學碰撞形成研究新思路

        SRS作為一種不需要引入外來物質進行標記、高靈敏度和分子選擇性的顯微技術被越來越廣泛的應用於生物醫學研究，包括脂質代謝、腫瘤探測和快速病理檢測等領域。通常來說，SRS可以很好地區分幾大類生物大分子(如脂質、蛋白質和核酸等)，因此可以從技術層麵幫助人們更好地理解阿爾茲海默症的發展過程，為優化阿茲海默症等疾病診斷方法提供全新的技術手段，也為疾病的治療與預防帶來新的可能。