糖尿病(DM)是累及全身多係統和器官的最常見的慢性疾病之一，全世界有1億多DM患者。“DM如果沒有並發症，將不再是重大的健康問題”，這一觀點已是不同學科醫生的共識。DM神經病通常指伴有DM的各種周圍神經病，其中遠端對稱性感覺運動性多發性周圍神經病最常見，幾乎占47%-91%，大多數報道在60%左右。近年來隨著對DM並發症的重視和診斷技術的發展，人們除了對DM痛性神經病和自主神經病越來越重視以外，還提出了DM前或糖耐量異常周圍神經病和胰島素介導的周圍神經病，診斷和分類標準近年也不斷的修訂，有助於DM周圍神經病的早期診斷甚至是DM前周圍神經病的診斷。有人報道副交感性神經病占20%，交感性神經病在發病5年內占7%，10年內可達到24%，是突發心髒猝死的主要原因，可伴有或不伴有心肌缺血。下麵就幾種近年引起臨床重視的與DM相關的周圍神經病的發病機製和診治手段進行介紹。

        一、DM周圍神經病的發病機製

        DM周圍神經病的確切發病機製目前尚不清楚。近年的研究進一步證明，DM神經病的發病機製是多因素的：(1)多羥基途徑的過度激活(overactivity polyol pathway)：人醛糖還原酶轉基因並經鏈脲菌素誘導DM大鼠，可見神經傳導速度減慢和嚴重的神經纖維萎縮，周圍神經山梨醇和果糖水平較非轉基因鼠明顯增高。(2)氧化應激：指葡萄糖自動氧化使反應性氧化產物(ROS)形成，導致細胞氧化應激和線粒體功能障礙，神經元和Schwann細胞凋亡，抗氧化治療可改善神經傳導和血液供應。(3)遺傳因素：部分患者有長期嚴重的高血糖，但沒有神經病;部分患者出現高血糖後較短的幾年內即出現周圍神經病;部分患者有明確的DM家族遺傳史，神經病可以出現在診斷DM之前。DM周圍神經病與DM可以同時發生，也可以作為DM的首發症狀或在DM控製良好時出現。(4)神經缺氧和缺血：試驗性DM周圍神經病可以使供應神經的血流在第一周內減少50%，影響感覺神經細胞、交感神經元和軸索，並可見內膜毛細血管壁增厚、基底膜增厚或減少等改變。一些無創技術的應用，如血流和血氧飽和度的測定等，可以發現血流和血氧飽和度等均與腓腸神經的傳導有關。(5)其他：γ-亞麻酸缺乏、蛋白激酶C活性異常、免疫異常、神經生長因子和其他營養因子缺乏等可能也與DM周圍神經病的發病有關。

        二、DM周圍神經病的診斷標準和分型

        由於發病機製的不同、臨床症狀和體征不同、受累神經纖維不同等，尚無統一的診斷標準，使DM神經病的診斷通常被延誤，現將近年臨床常用的分型介紹如下。

        (一)根據臨床神經表現分類(最常見的分類)

        1. 局灶性和多發局灶性神經病：(1)DM腦神經病;(2)DM單神經病;(3)DM胸段神經根神經病;(4)DM腰骶神經根神經病(近端神經病)。

        2. 多發性周圍神經病：(1)DM多發性周圍神經病(對稱性感覺運動性周圍神經病，包括伴有自主神經症狀的患者);(2)少見類型的DM神經病;(3)急性痛性DM神經病;(4)胰島素治療介導的神經病。

        (二)根據臨床表現和神經電生理的改變分型(San Antonio分類)

        I型：臨床下神經病

        1. 神經電生理檢測異常：(1)神經傳導速度減慢;(2)複合肌肉動作電位或感覺神經動作電位波幅降低。

        2. 感覺定量測定(QST)異常：(1)音叉震動覺/觸覺異常;(2)溫度覺異常;(3)其他。

        3. 自主神經功能檢測異常：(1)心率減慢;(2)皮膚交感反應(SSR)異常;(3)瞳孔反應潛伏期延長。

        II型：臨床神經病

        1. 彌漫性神經病：(1)遠端對稱性多發性周圍神經病;(2)原發性小神經纖維神經病;(3)原發性大神經纖維神經病;(4)混合型神經病;(5)自主神經病;(6)瞳孔功能異常;(7)立毛肌(汗腺)功能異常;(8)泌尿生殖自主神經病：排尿和性功能異常;(9)胃腸道自主神經病：胃腸低張力、膽囊低張力、腹瀉等;(10)心髒自主神經病。

        2. 局灶性神經病：(1)單神經病;(2)多發單神經病;(3)神經叢神經病;(4)神經根病;(5)腦神經病。

        三、近年引起重視的幾種DM周圍神經病的診治

        1. DM前周圍神經病(neuropathy associated with prediabetes，NAP)：指空腹血糖達5.6-6.9mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2h血糖達7.8-11.0 mmol/L(糖耐量減低，IGT)時合並的多發性周圍神經病。該組患者通常有代謝異常的表現，包括胰島素抵抗、高脂血症和高血壓。

        NAP的神經損害多表現在神經遠端，為對稱性的感覺神經病或痛性神經病。典型者表現為足部麻刺感、撕裂痛和燒灼痛。夜間足痛可影響睡眠，也可出現不安腿綜合征。男性患者常伴有性功能障礙，其他自主神經功能障礙少見。體格檢查可見明顯的感覺障礙，包括針刺覺過敏、減退或消失;跟腱反射減弱或正常。感覺缺失可同時合並感覺異常。NAP多累及無髓鞘細纖維，針對小纖維功能的特異性檢查有感覺定量測定、SSR測定以及皮膚鑽孔活檢表皮內神經纖維密度計數等。神經傳導速度測定主要是檢測有髓鞘的大纖維，對NAP不敏感。

        NAP的治療首先是製定個體的調整飲食和運動方案，有助於血糖水平的降低，而且比藥物治療更有效，防止糖耐量減低發展成DM。治療目標是使患者在6個月內體重下降5%-7%，逐漸達到每周5次，每次30min左右中等強度的鍛煉計劃，所謂中等強度是指鍛煉過程中較難同時與旁人交談的程度。對於不能實施飲食和運動計劃的患者，降糖治療尤為重要。有研究證實，二甲雙胍可阻止31%的糖耐量減低患者發展成DM，是針對IGT最有效的藥物。同時還應注意降血壓、降血脂和對神經痛的治療。神經痛的治療可選用三環類抗抑鬱劑、抗癲癇藥物、阿片類製劑和非甾體類抗炎藥等。治療中應注意三環類抗抑鬱劑可能加重不安腿綜合征表現，而加巴噴丁對原發性不安腿綜合征有效。Meta分析顯示，藥物止痛效果強弱依次為丙咪嗪、三環類抗抑鬱劑、曲馬朵、加巴噴丁和美西律等。

        2. 快速降低血糖引起的周圍神經病：早在20世紀20年代胰島素開始應用於治療DM時，就有過關於“胰島素性神經炎”的報道，後來發現口服常規降糖藥也可造成這類周圍神經病。當時報道的病例較少，未能證實肯定的意義。隨著新型降糖藥物的應用和這類周圍神經病變的增多，逐漸引起了臨床醫師的重視。近年來的研究發現，長期慢性高血糖的患者，當血糖戲劇性下降且伴有糖化血紅蛋白(HbA1c)突然降低時，患者會出現DM周圍神經病或者原有周圍神經病症狀的突然加重。主要表現為急性痛性周圍神經病變、手套襪套樣感覺減退或感覺異常，也可以出現對稱性的肢體無力、四肢遠端肌肉萎縮，以大魚際肌、小魚際肌和骨間肌萎縮較常見，腱反射減低或消失。肌電圖檢查可見失神經電位，感覺和運動神經傳導速度減慢，複合肌肉動作電位波幅降低，感覺動作電位降低或消失，後者提示軸索性損害。

        快速降低血糖引起周圍神經病的機製尚不完全清楚，可能與以下因素有關：(1)葡萄糖是神經係統能量供應的主要物質，低血糖可從細胞和分子水平造成神經毒性，直接引起軸索變性;(2)通過興奮性氨基酸作用於N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，間接造成神經元壞死;(3)反複快速降低血糖可使HbA1c急劇下降，導致順向軸突運輸減少和軸突變性。

        減少這種合並症的方法主要是尋找最佳的血糖控製速度，在合理的時間窗內以適當的速度降低HbA1c，以期最大程度地減少因高血糖而引發微血管病變和直接的周圍神經損害，將因降低血糖而引發的感覺運動多發性神經病的可能降到最低點。

        3. 胰島素介導的周圍神經病：較少見，通常指沒有周圍神經病的DM患者，在應用胰島素治療後嚴格控製血糖的基礎上，1個月內出現的急性痛性神經病，其發病機製尚不清楚。近來的動物實驗發現，胰島素的應用可以增加動靜脈(短路)的血流，從而使供應神經的營養物質減少，導致急性的神經內膜缺氧。治療開始時DM對這種狀態具有抵抗作用，在胰島素治療1個月時，內皮細胞對胰島素治療缺氧作用的敏感性增加。根據以上機製推測，胰島素介導的神經病以血管機製為主，但目前尚無預防的措施。

        4. 急性痛性神經病：多見於血糖控製不理想的1型男性DM患者，或者突然發生血糖波動者，如酮症酸中毒等。其發生機製尚不清楚，有學者認為可能是血糖過高本身或者是血糖的快速波動使痛閾降低所致。臨床表現為體重快速和明顯的下降，周圍神經損害以遠端為主，主要症狀是疼痛、燒灼感和針刺感。神經係統檢查可發現末梢型感覺減退、消失或過敏，腱反射通常正常。除了周圍神經受累的表現外，還可伴有抑鬱、失眠和陽痿等，後者是就診或生活質量的下降的主要原因，病程一般為幾個月至1年。神經電生理檢查符合一般DM周圍神經病的特點，小纖維受累表現為SSR異常或波形消失。病理表現為軸索壞死變性，但無炎性細胞浸潤。治療原則是平穩控製血糖，嚴格控製血糖又比中等程度控製血糖更有效，血糖控製和體重增加症狀逐漸改善。對症治療方麵，三環類抗抑鬱藥仍然為DM痛性周圍神經病治療的一線藥物，也可選擇5-羥色胺再攝取抑製劑、抗驚厥藥物(卡馬西平、苯妥英鈉等)、非甾體類消炎藥以及麻醉性止痛劑等。新近的抗驚厥藥物還有加巴噴丁、托吡酯、普加巴林和拉莫三嗪等。此外，還可以局部應用辣椒素等，一項雙盲研究比較了辣椒素和口服阿米替林的止痛作用，表明二者之間差異無統計學意義，但阿米替林有更多的副作用。盡管辣椒素很少有嚴重的副作用，但常在塗抹部位出現燒灼感、麻刺感、紅腫和叮刺感，其最大療效作用可能在4-6周。