乳腺癌保乳治療研究進展

 蘇逢錫 教授

       流行病學現狀

        William Halsted 創立的乳腺癌根治術在 19 世紀 70 年代以前一直是乳腺癌的標準外科治療手段。上世紀末， Fisher領導的 NSABP-B06 試驗以及 Veronessi領導的米蘭(Milan)試驗結果顯示，對於浸潤性乳腺癌患者，保乳手術和全乳切除後具有同樣的生存。從此，保乳手術治療成為了早期乳腺癌患者的標準治療策略。

        在歐美國家，保乳率曾在上個世紀末穩步增長，但近年來卻出現逆轉。美國國家癌症數據庫(NCDB)的資料顯示，早期乳腺癌的保乳率在 1998-2003 年間約 為 67%，然 而 在 2011年時則降至61.9%， 研究認為保乳率的下降， 很大程度上是由於雙側預防性切乳或單側切乳重建手術增多所引起的。

        此外，年齡、婚姻狀態、種族、激素受體和病理類型等因素都可能影響保乳和切乳的選擇。近年來的研究顯示， 醫院的規模和醫生的因素也影響著保乳和切乳的選擇。當醫院的規模越大或者醫生的手術量越多時，患者接受保乳手術的可能性就越大。所以，保乳手術的開展需要一個綜合實力強的團隊或者醫院作為保障。反之，保乳手術的開展率也能在一定程度上也反映了一個醫療機構的綜合實力。歐洲的 EUSOMA 乳腺專科建設指南規定，作為 EUSOMA 認定的高水平乳腺專科，對於腫瘤小於3 cm的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者，保乳率應至少達到70%。

        保乳手術中的邊緣問題

        有薈萃分析結果顯示， 保乳手術切緣陽性患者與切緣陰性的患者相比，其局部複發率提高近 1 倍。即便在激素受體陽性、 術後接受內分泌治療的 “低危”患者中， 邊緣陽性的患者的局部複發率也是顯著高於陰性的患者。並且陽性切緣所帶來的高複發率無法被術後局部放療所抵消。因此， 獲得陰性切緣是保乳手術必須達到的一個標準。

        不過， 陰性切緣的標準定義一直以來存在爭議。最近， 一項來自美國腫瘤外 科 學 會(SSO)、美 國 放 射 腫 瘤 學 會(ASTRO)以及美國臨床腫瘤學會(ASCO)三家學會的共同聲明指出，對於乳腺浸潤性導管癌，保乳手術的合適切緣寬度為腫瘤細胞不觸及染色邊緣(Ink-free)即可。沒有證據表明更寬的切緣能帶來更好的局部控製率，就算對於三陰性乳腺癌、浸潤性小葉癌及存在廣泛導管內癌成分(EIC)等高危人群，Ink-free 依然是我們陰性切緣的標準，無需更寬的陰性切緣。盡管如此，我們在臨床實際工作當中依然需要因地製宜，不能照搬 “共識” 或 “指南”。例如，一例 77 歲女性患者，鉬靶篩查發現其左乳有直徑 2.4 cm的腫物，B 超未發現多個病灶，穿刺病理示 2 級浸潤性導管癌及小葉癌，雌孕激素受體(ER、 PR)陽性，人表皮生長因子受體 2(HER2)陰性。保乳術後病理結果發現， 浸潤性癌最大徑達 7 cm，有 3 個部位的癌組織距切緣不到 1 mm。根據術前發現腫瘤大小、 激素受體狀態及患者年齡綜合考慮， 盡管腫瘤細胞並未到達切緣(ink-free)， 但多處腫瘤細胞距切緣很近， 且臨床檢查與術後病理腫瘤直徑明顯不一致， 提示殘餘腫瘤的可能性很大， 因此建議再次手術切除。

        在美國， 每年約有 20%的乳癌患者因切緣陽性而接受二次手術。這給醫療資源、 患者心理及術後外觀效果都帶來很大的負麵影響。因此， 如何降低切緣陽性率從而減少二次手術率是一個重要的臨床問題。超聲引導的保乳手術是降低切緣陽性率的一個重要策略之一。來自荷蘭的一項多中心隨機對照臨床試驗將 134 例浸潤性乳腺癌患者隨機分入超聲引導的保乳手術組與傳統的保乳手術組， 結果發現前者的陽性切緣率較後者顯著降低(3%對 17%)。更重要的是， 超聲引導的保乳手術， 其切除的腫物體積也更小(平均 38 cm 對 57 cm)， 作者認為原因在於超聲引導的保乳手術可以更精確地定位腫瘤， 不受高密度乳腺組織、 血腫和周圍囊腫的影響， 並且在術中持續觀察切除邊緣從而防止切除過多健康組織。此外， 腔周環切法同樣也可以顯著降低切緣陽性率， 今年發表在《新英格蘭醫學雜誌》的一項單中心隨機對照研究結果顯示， 與傳統的保乳手術相比， 加入腔周環切法後， 術後的切緣陽性率顯著下降(19%對 34%)，其二次手術率也得到了下降(10%對 21%)。研究首次以前瞻性、 隨機、 對照的方式為腔周環切法在保乳手術中的應用提供了Ⅰ級證據。

        現實世界人群中的療效比較： 保乳手術對比切乳手術

        考慮到人群的差異性， 多中心隨機對照試驗的結論能否應用於現實世界人群仍是個未知數。目前已有的關於保乳對比切乳的隨機對照臨床試驗在 1980 年代開展， 當時的輔助治療策略與現在有極大的不同。此外， 分子分型的概念提出證實了乳腺癌是一種異質性的疾病。其中三陰性(ER、 PR、 HER2 均為陰性)乳腺癌患者的預後是最差的。因此有研究關注了三陰性乳腺癌患者是否合適接受保乳手術， 這項來自加拿大的回顧性研究納入了 768 例三陰性乳腺癌患者， 接受保乳+放療、 單獨保乳手術和乳房全切術的 5 年生存率分別為 94% , 83%和 74%， 保乳手術患者的預後顯著優於切乳手術的患者。Hwang 等人利用美國加州腫瘤注冊係統納入了112154 位乳腺癌患者， 比較了保乳手術與切乳手術的腫瘤特異性生存率， 同樣也發現前者較優， 特別是年齡≥50 歲、 激素受體(HR)陽性的患者當中。

        Agarwal 等人利用美國的監測、 流行病學與最終結果(SEER)數據庫也觀察到了同樣的結果。然而我們必須注意的是， 上述研究都是基於人群隊列的觀察性、 或者回顧性研究， 因此相關混雜因素可能會對研究結論帶來重要的影響。因此， 開展前瞻性的隨機對照研究將很有必要。

        DCIS 的保乳治療進展

        篩查發現的乳腺癌近乎一半是導管原位癌(DCIS)， 而事實上在這部分人群中， 有小部分患者一生都不會發展成為危及生命的惡性病變。因此， 如何識別低風險的 DCIS 的患者是個重要的臨床問題。傳統觀點認為高級別的 DCIS、 年輕患者、 有 DCIS 家族史、ER 陰性、HER2 陽性等基因型的患者的惡性複發率較高。Udo 等人建立了 DCIS 在保乳手術(BCS)術後局部複發的臨床預測模型， 應用臨床及病理相關的 10 個變量計算個體的複發風 險 ，從 而輔助醫生治療決策 。 然而，該模型識別出來的低複發風險的DCIS 患者中，現有的輔助治療能否免去仍需要前瞻 性的隨機對照試驗來回答。我們知道 ，NSABP B-1115 與 NSABP B-2416 試驗分別證實了輔助放療與輔助內分泌治療在 DCIS 患者綜合治療過程中是必不可少的。然而這兩項研究並未區分低風險與高風險的 DCIS 的患者。對於低風 險 的 DCIS 是否應該給予輔助治療 ?RTOG9804 隨機對照試驗回答了這個問題。該研究將例中低危的 DCIS 患者隨機分入保乳手術+放療組與單純保乳手術組，在中位 7 年的隨訪時間後，同側局部複發率在保乳手術+放療組和單純保乳手術組分別為 0.9%和 6.7%。因此，相對於既往未經選擇的 DCIS 人群， RTOG 9804 試驗證實了對低危的 DCIS 患者可以考慮在保乳手術的術後不進行放療。

        保乳手術後的放療

        保乳手術後的輔助放療的地位是不可撼動的。傳統觀點認為， 保乳手術後均需要進行全乳放療。在近些年精準醫學的時代背景下， 保乳手術的輔助放療主要往兩個方向進展。

        1.低危人群(老年患者)是否可以免去全乳放療。PRIME Ⅱ試驗以及 CALGB 9343 試驗均提示了在預後較好的老年乳腺癌患者中， 保乳術後的放療對比不放療， 僅能稍微降低局部複發率(2%~3%)， 對區域複發、 遠處轉移以及生存均無影響。因此 NCCN 指南推薦對於Ⅰ期， ER陽性並接受內分泌治療的 65 歲以上老年患者，保乳術後的放療可考慮免除。

        2.高危人群全乳放療可能不足， 需要加入區域腋窩放療： 今年 7 月的《新英格蘭醫學雜誌》上發表的 MA20 隨機對照臨床試驗結果顯示， 相比於單純的全乳放療， 淋巴結陽性或高危的淋巴結陰性的乳腺癌患者接受全乳+區域淋巴結(包括內乳、 鎖骨上和腋窩淋巴結)放療能顯著降低同側乳內局部複發率， 但生存率沒有差異。區域淋巴結放療會稍增加急性肺炎以及上肢淋巴水腫的發生風險。因此， 高危人群患者在接受了保乳手術後是否需要加入區域淋巴結放療需要充分與患者進行溝通， 權衡利弊。

        在放療技術方麵， 術中放療無疑是當前的一大熱點。ELIOT 試驗采用電子線術中放療， 5年隨訪結果發現術中放療的局部複發率(4.4%)顯著高於術後放療組(0.4%)， 兩組的總體生存率無明顯差異。術中放療組的皮膚不良反應少於術後放療組。以光子線為技術核心的術中放療同樣也有突出表現， 發表在《柳葉刀》雜誌上的 TARGIT A 試驗納入了來自 11 個國家 33 家中心共約 3400 多例患者， 隨機進入術中放療組與術後放療組。結果顯示， 對於接受了保乳手術術中同期光子線放療患者， 其局部複發率與術後全乳放療組的患者相比沒有明顯差異。

        整形保乳時代

        在保乳手術的術式改進方麵，Oncoplastic保乳術的出現開創了乳腺外科治療的新時代 。Oncoplastic 保乳術將整形外科的原則、 理念和技術整合到腫瘤外科保乳手術的過程中， 強調的是整形外科與腫瘤外科的有機結合，從而獲得更寬的手術切緣和更美觀的乳房外形，尤其對於腫物較大和乳房較小的患者有重要意義。不過 ，目 前 Oncoplastic 保 乳 術 仍 然 存 在 一 些 問題。近來有研究發現， Oncoplastic 保乳術提供了更寬的切緣， 卻並沒有帶來局部複發和總體生存率的改善。其次， Oncoplastic 保乳術也會為放療 的 增 量 的 應 用 帶 來 了 一 定 困 難 。 第 三 ，Oncoplastic 保乳術的應用尚沒有明確指征， 多數隻是憑借醫生的經驗。這可能導致部分患者接受了不必要的 Oncoplastic 保乳術。因此， 需要開展更多的前瞻性隨機對照臨床試驗。