據葛蘭素史克2月1日公布，美國FDA已批準其口服缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑製劑(HIF-PHI)Jesduvroq(daprodustat，中文譯名：達普司他)，用於每日一次治療接受透析至少四個月的成年人因慢性腎病(CKD)引起的貧血。

        該藥此前已在日本獲得批準，名為Duvroq。另外，在歐盟正在等待監管決定。

        該藥是30多年來第一個用於貧血治療的創新藥物，也是美國唯一批準的HIF-PHI，為美國慢性腎病貧血透析患者提供了一種新的口服方便選擇。

        但需要注意的是，雖然FDA谘詢委員會支持批準在透析患者中使用該藥物，但投票反對在不進行透析的患者中使用該藥物，稱該藥物在該患者群體中的風險大於益處。

        目前，葛蘭素史克正在更廣泛的慢性腎病人群中尋求批準建議。

        Jesduvroq標簽上有一個黑框警告，說明該藥物的潛在致命心血管風險包括心髒病發作、中風以及肺、腿或透析入口部位的血栓。

        關於慢性腎病透析患者的貧血

        據FDA稱，美國有超過50萬成年人患有需要透析的慢性腎病。在這些患者中，腎髒無法產生足夠的促紅細胞生成素，這是一種向身體發出信號以製造紅細胞的激素。促紅細胞生成素水平低會導致貧血。

        可用的治療方法為促紅細胞生成素刺激劑(ESA)，即促紅細胞生成素的工程化藥物，或進行輸血。但這些注射藥物必須在臨床環境中定期給藥，這對患者及其護理人員來說是一種負擔。

        Jesduvroq作用機製

        Jesduvroq旨在阻斷缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶(HIF-PH)。阻斷這些酶可以穩定缺氧誘導因子，這些蛋白質在人體對低氧的反應中發揮作用。

        在低氧條件下，機體會產生更多的促紅細胞生成素，以促使產生更多的攜氧紅細胞。HIF-PH抑製劑通過製成片劑的小分子觸發該活性。

        Jesduvroq的療效及安全性

        該批準基於3期ASCEND-D試驗(NCT02879305)的數據，該試驗包括2964名正在接受透析的CKD貧血患者。患者被隨機分配接受daprodustat或重組人促紅細胞生成素(rhEPO;darbepoetinalfa或epoetinalfa)。

        主要終點是血紅蛋白水平自初始至第28周至第52周的平均變化，以及判定的重大不良心血管事件(MACE;任何原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風的複合)首次發生的時間，采用與rhEPO的非劣效性比較。

        試驗結果於2021年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。詳細見：

        NEJM：Daprodustat治療未透析的慢性腎病貧血

        NEJM：Daprodustat治療接受透析的慢性腎病貧血

        JAMAIntern Med：口服Daprodustat方案治療慢性腎病貧血

        結果顯示，與rhEPO組的0.10±0.02g/dL相比，daprodustat組的患者血紅蛋白水平平均變化為0.3±0.02g/dL(差異為0.2g/dL;95%CI，0.1-0.2)，符合預先設定的-0.75g/dL非劣效性界限。

        經過中位隨訪2.5年後，daprodustat組25.2%(n=374/1487)的患者和rhEPO組26.7%(n=394/1477)的患者出現MACE(HR,0.93;95%CI,0.81-1.07)，符合預先設定的非劣效性界限。

        該試驗報告的最常見副作用包括高血壓、血栓性血管事件、腹痛、頭暈和過敏反應。

        沒有達到FDA要求的HIF-PHI抑製劑

        其他公司已經通過關鍵的研究開發出HIF-PH抑製劑，但沒有達到FDA的要求。

        2021年，FDA拒絕了FibroGen的roxadustat(羅沙司他)，這是一種此前在中國、日本、智利和韓國批準的藥物。

        去年3月，該機構拒絕了Akebia治療藥物vadadustat，並要求進行另一項臨床試驗，以證明其益處超過安全風險。Akebia正在對FDA拒絕vadadustat提出上訴，vadadustat是一種在日本獲得批準的藥物，正在接受歐洲的監管審查。