侵襲性真菌病(IFD)好發於免疫低下人群，惡性血液病化療患者、異基因造血幹細胞移植患者均屬於感染高發人群。一旦發生IFD，患者死亡率達50%-90%，嚴重影響患者生命健康及預後，製定及時、有效、規範的預防和治療策略對於臨床來說至關重要。

        近期，抗真菌藥物泊沙康唑(商品名：諾科飛®)注射液劑型在中國上市，用於預防侵襲性曲黴菌和念珠菌感染及治療侵襲性曲黴病。至此，泊沙康唑口服混懸液、腸溶片和注射液三種劑型均已在國內獲批上市，並均已被正式納入國家醫保目錄。中國醫學科學院血液病醫院馮四洲教授表示：“泊沙康唑注射液劑型的上市為臨床應對真菌感染提供了前沿、創新的治療手段，為血液病患者和其它曲黴病高發患者帶來福音。”

        不容小覷：血液病患者真菌感染現狀

        感染是血液科臨床醫生麵臨的主要臨床問題之一，尤其真菌感染在臨床中最為常見和棘手。

        馮四洲教授指出：“大劑量化療、造血幹細胞移植患者發生嚴重的粒缺以及糖皮質激素的應用等是高危因素，因此造血幹細胞移植、實體器官移植、免疫抑製劑使用患者都是高發人群。此外，抗真菌藥物的暴露導致耐藥、抗真菌藥物預防未覆蓋的真菌感染、惡性血液病、ICU患者等都是突破性真菌感染的高發人群。”

        隨著化療、靶向治療、免疫治療等的廣泛應用以及移植技術的發展，近年來血液病患者IFD的發生率逐年增高-。由於疾病本身及治療相關原因，導致患者免疫功能低下，機體內黏膜屏障被破壞，真菌感染問題不容小覷，一旦合並IFD，病死率高。

        防患未然：抗真菌預防策略可以降低IFD發生率

        馮四洲教授表示：“IFD發生率和死亡率高，因此抗真菌預防十分重要。預防主要用於高危患者，研究顯示，對於IFD發生率≥10%的高危患者，抗真菌預防獲益顯著，IFD發生率≥5%的患者通過抗真菌預防可獲益。對高危患者進行抗真菌預防可以降低IFD發生率，改善患者生存，降低死亡率。”

        使用泊沙康唑進行抗真菌預防已成為預防IFD的廣泛使用標準。美國感染病協會(IDSA)建議，在血液係統惡性腫瘤患者的化療和移植過程中，泊沙康唑應作為預防IFD的一線藥物8;在《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》(第六次修訂版)中，泊沙康唑被推薦作為預防性抗真菌藥物。

        “選擇預防和治療藥物時要充分考慮患者的身體情況(如年齡、肝腎功能)、用藥情況(現用藥物和既往抗真菌預防情況)、用藥便利性(是否方便口服)等，以及抗真菌藥物的適應症、抗菌譜抗菌活性、療效、安全性、藥物相互作用、耐藥風險、藥物經濟性、使用便利性等綜合因素。”馮四洲教授特別強調，“泊沙康唑口服混懸液以抗菌譜廣著稱，對曲黴菌、念珠菌、毛黴菌均有抗菌活性，且藥物相互作用小、安全性高，可用於肝腎功能不全患者。國際權威指南推薦泊沙康唑口服混懸液作為造血幹細胞移植患者，尤其是半相合、無關供者移植發生GVHD，急性髓係白血病、骨髓增生異常綜合征誘導緩解粒缺階段的高危患者抗真菌預防的首選。”

        防治兼顧：突破性真菌感染的用藥策略

        抗真菌預防是IFD的保護性因素，在一定程度降低了IFD的發生及死亡風險，但同時也帶來了突破性真菌感染的發生風險，部分血液病患者會發生突破性真菌感染且預後較差。

        突破性真菌感染是指在抗真菌藥物暴露期間發生的任何IFD，包括抗真菌譜未覆蓋的真菌。容易發生突破性真菌感染的患者人群包括：

        1、高危化療人群，如男性、ECOG≥3、處於誘導化療或再誘導階段、粒缺(ANC<0.5*10^9/L)、粒缺>10天、有既往IFD史等

        2、高危移植人群，如粒缺>14天，糖皮質激素應用，伴發糖尿病，單倍體相合移植、無關供體移植等。特別是發生了Ⅱ-Ⅳ度重型移植物抗宿主病(GVHD)和慢性GVHD的患者，更容易發生突破性真菌感染。

        馮四洲教授表示：“抗真菌感染的預防時機應如何把握，國際和國內指南尚未形成定論。研究表明異基因造血幹細胞移植的真菌預防需至少持續至移植後75天(不同的指南中提到的預防時間不一致，包括75天，90天，112天)，而發生急性GVHD的患者抗真菌預防藥物應用至免疫抑製劑減停或接近減停。”

        在全身預防性抗真菌治療被常規應用於臨床之前，念珠菌是IFD最常見的病原體;隨著氟康唑被廣泛應用於預防治療，曲黴菌感染比例逐漸升高。而近年來隨著新型廣譜三唑類藥物的應用，少見真菌(如毛黴等)亦逐漸增多。馮四洲教授做了進一步分享：“未采用抗真菌預防患者發生的IFD中曲黴菌毛黴菌占比約為10%，但突破性真菌感染中毛黴菌比例上升至30%，因此，應高度重視在突破性真菌感染中毛黴菌病的治療。對毛黴菌的治療推薦注射兩性黴素B脂質體聯合泊沙康唑腸溶片/注射液或者艾莎康唑。

        2021年《柳葉刀》的發表的一項頭對頭國際性、隨機、雙盲、雙模擬、對照研究顯示，泊沙康唑腸溶片/注射液一線治療侵襲性曲黴病療效顯著，治療相關不良事件發生率更低。因此國際指南也推薦泊沙康唑針劑片劑的序貫治療作為曲黴菌的一線治療方案。澳大利亞抗真菌指南指導委員會2021年發布的《血液/腫瘤科黴菌(曲黴除外)所致侵襲性真菌病診斷與管理共識指南》推薦泊沙康唑作為毛黴病替代一線治療。

        全程守護：創新治療方案服務臨床、造福患者

        目前，血液領域的IFD防治策略從以預防為主進一步向預防+治療全鏈路管理發展。隨著泊沙康唑(商品名：諾科飛®)口服混懸液、腸溶片和注射液在國內的陸續上市，三種劑型將在給藥方案上相互補充，通過靈活多樣的劑型選擇服務臨床，為IFD患者提供從預防到治療的全程守護。

        馮四洲教授表示：“泊沙康唑腸溶片不受胃酸的影響，更容易達到穩態血藥濃度，治療相關不良事件發生率更低;注射液達峰時間和達穩態血藥濃度時間更短，為危重患者抗真菌治療帶來更多生存希望，同時注射液可為易出現胃腸道不適症狀的移植患者提供新的劑型選擇，便於不能口服患者用藥，也能聯合口服劑型序貫給藥，快速起效提升移植成功率。“

        IFD發病率不斷增高，嚴重影響著血液病患者的長期生存，血液病患者IFD的預防和治療仍存在未被滿足的臨床需求，迫切需要更安全、高效的抗真菌藥物。隨著泊沙康唑注射液劑型的上市以及在臨床中的應用，相信以泊沙康唑為代表的創新藥物將為廣大血液病患者帶來實際獲益。

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