秋冬季節到來，各大醫院的兒科又擠滿了“感冒發燒”的患兒。呼吸道感染為有娃家庭帶來了不少困擾，許多家長中流傳著“一到冬天，十個娃九個咳”的說法。

        除了常見的普通感冒和流感，國家呼吸係統疾病臨床醫學研究中心顧問申昆玲教授提醒：還有一種更危險的呼吸道病毒，傳播能力比流感更強，嚴重的可致命，也是全球導致嬰兒住院的第一大原因——它就是呼吸道合胞病毒(RSV)。據CNN報道，在美國，兒童RSV正以異常高的水平傳播，使兒童醫院不堪重負。數家醫院表示，他們已經被RSV患兒“淹沒”了。

        RSV行蹤隱秘，一向難以預防，是全球嬰幼兒的重要健康威脅，也為全世界帶來了巨大的疾病負擔。不過，最近的好消息是：它可以像流感一樣，通過打一針來預防了。但打的不是傳統疫苗，而是剛剛在歐盟獲批的預防用單抗。

        RSV，藏在“感冒發燒”背後的“核爆彈”

        很多人都沒聽說過呼吸道合胞病毒(RSV)。但事實上，幾乎每個成年人都曾經不知不覺感染過了RSV，並且很可能反複感染過多次。

        這是因為RSV感染最開始一般是上呼吸道感染，症狀類似於普通感冒，很容易藏身於眾多導致感冒樣症狀的病毒、細菌感染中，蒙混過關。據統計，2歲以下的嬰幼兒中有95%都感染過RSV[1]。1歲以下嬰兒尤其高危，在急性呼吸道病毒流行高峰季，RSV感染占嬰兒急性呼吸道感染的80%以上[2]。

        不過，由於RSV早期感染症狀容易和感冒混淆，其危害性長期以來沒有得到真正的重視。嚴重RSV感染大多侵犯身體機能更弱、免疫係統不完善的人群，比如孩子和老人。而對於嬰幼兒來說，RSV就像藏在呼吸係統中的“核爆彈”，是全球嬰兒住院的首要致病因素[3]。

        感染RSV的嬰幼兒通常伴隨喘息或呼吸困難，如呼吸時鼻孔張開、快速或短促地呼吸、咕噥的聲音、胸部隨著呼吸而下陷，以及皮膚由於缺氧而變藍或變紫的跡象[4]。我們無法預測哪些嬰兒會身患重病並最終住進醫院：15～50%的患兒會因RSV感染而影響到下呼吸道，可能引發毛細支氣管炎、咽喉氣管支氣管炎甚至病毒性肺炎。1～3%的嬰幼兒感染RSV後需要住院，而住院的嬰幼兒中，有5～10%會嚴重到需要進入重症監護室(ICU/PICU)[5]。

        對於嬰幼兒而言，RSV感染如同惡魔抽簽：炸彈不爆，平安無事;炸彈一爆，可能就帶會走幼小的生命。

        研究估計，僅在2015年一年，全球5歲以下嬰幼兒發生了3,310萬例RSV下呼吸道感染，造成320萬人住院，近6萬人死亡——相當於每十分鍾，世上就有一個孩子死於RSV感染。其中，不到6個月大的嬰兒有140萬例住院，超過2.7萬人死亡[6]。

        中國被認為是全球因RSV感染導致兒童下呼吸道感染(LRTI)人數最多的國家之一。據WHO統計，2020年全球約有3,500萬5歲以下兒童感染RSV，其中我國兒童患者有300萬人[7]。一項研究顯示，國內5歲以下兒童因RSV引起的急性下呼吸道感染住院人數占全球總數的18～27%;平均來看，我國每天有2,500名幼兒因RSV感染住院，一年有高達7,400名幼兒因此死亡[8]。

        RSV感染對孩子的危害還可能持續至成年：嬰幼兒時期經曆過嚴重的RSV感染會顯著增加日後患上哮喘的風險[9]。控製RSV感染、降低嬰幼兒住院和死亡，也就成了醫學界共同的目標。

        抗體“防禦利器”顯身手，幫寶寶抵禦RSV侵擾

        1957年，科學家首次在兒童呼吸道感染中找到RSV，並通過抗體分析，發現這種病毒感染在嬰幼兒中極為普遍[10]。六十多年來，大量相關研究為人類認識病毒、控製感染打開了一扇窗。

        遺憾的是，RSV感染比較難防難治。多年來，既沒有出現針對性的治療手段，也沒有很好的預防措施，相關的疾病負擔長期沒有改善。但最近幾年，這種現狀正在被科技的進步顛覆。

        疫苗方麵，在新技術的加持下，原本被認為極難研發的RSV疫苗成了數十個國際“玩家”的競技場。已有多種預防RSV的疫苗進入了III期臨床試驗，目前都尚未麵市。

        另一方麵，WHO推薦優先考慮使用長效單克隆抗體，幫助嬰幼兒預防RSV感染[11]。近期，單抗技術出現重大突破。就在今年11月，長效預防用單抗Beyfortus (nirsevimab)在歐盟首次獲批，使單抗幫助廣泛嬰幼兒群體預防RSV感染成為可能。Beyfortus由賽諾菲和阿斯利康聯合開發。

        人類在上個世紀就發現抗體能夠發揮類似疫苗的作用，用來預防RSV感染。1998年，首個專門針對RSV預防的帕利珠單抗(palivizumab)在美國獲批上市，雖然效果明顯，但它需要在長達5個月的RSV高峰季節每月注射一次。因此，歐美、日本等國家都限定帕利珠單抗隻用於RSV重症風險最高的嬰兒。

        因此，我們需要一個中和能力更強、半衰期更長，又不需要多次注射的單克隆抗體。而臨床試驗結果表明，nirsevimab能夠精準中和RSV病毒上結合能力最強的地方，因此具有更高的中和效率[12]。在體外實驗中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比帕利珠單抗高50倍以上，而在RSV的大鼠肺炎模型裏也比帕利珠單抗強9倍[13]。

        【附圖. nirsevimab結合的位點在融合前構象的RSV病毒F蛋白(Prefusion RSV F)，這一狀態是RSV病毒最“脆弱”的時刻(圖片來源：CDC 2022年6月ACIP)】

        除了戰鬥力更強，Beyfortus也實現了“一針到底”。它在抗體的Fc結構域引入了YTE突變，讓抗體在人體內的平均半衰期達到60-70天左右[13]，是普通IgG類抗體平均半衰期的3倍左右[14]，隻需注射一次，就能為嬰幼兒在整個RSV流行季中提供持續保護。

        在臨床試驗方麵，Beyfortus的兩項關鍵臨床研究證明了它的有效性。一項是在妊娠期短於35周的早產嬰兒中進行的二期臨床試驗[15]，另一項則是在健康的足月嬰兒或晚期早產兒中進行的Melody三期臨床試驗，證明了它的效果不再局限於高危嬰幼兒，能幫助廣泛嬰幼兒群體抵禦RSV[16]。

        注射一針Beyfortus後，RSV感染引起的下呼吸道感染風險是否顯著降低了?研究結果是肯定的——而且降低了七成以上。

        臨床試驗顯示，在早產兒中，Beyfortus使RSV導致的下呼吸道感染風險降低了70.1%;在晚期早產兒和足月兒中，已發表的第一組受試者結果顯示，這一風險降低了74.5%。兩項試驗結果都發表在《新英格蘭醫學雜誌》上[13][14]。2021年，Melody臨床試驗被《自然醫學》評為2022年將改變藥物未來的11項臨床試驗之一[17]。

        【附圖.單機注射Beyfortus在150天內一直維持了良好的RSV防護作用(圖片來源：引文16)】

        除了提供高效防護，Beyfortus安全性也同樣優異。作為為所有嬰幼兒設計的RSV預防藥物，Beyfortus在多項臨床試驗中的不良反應發生率與生理鹽水相似[16][17]。

        2022年11月，Beyfortus獲得歐盟委員會批準，作為全球首個且唯一、可廣泛應用於嬰幼兒預防RSV疾病的產品，有望為更多寶寶穿上一件“防彈衣”。在我國，Beyfortus也於2021年1月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)授予的“突破性治療藥物程序”，有望加速獲批上市。

        覆蓋所有嬰幼兒值得嗎?為RSV算筆賬

        如果Beyfortus能像疫苗那樣，將目標人群擴展到所有嬰幼兒，從公共衛生決策角度來看，另一個值得關注的問題就是預防的“性價比”。

        實際上，抗體預防RSV確實很“值”。在公共衛生方麵，Beyfortus不僅可以一針幫助嬰幼兒防護一個流行季的RSV風險，還在公共衛生角度做到了“經濟”高效。在RSV感染激增的時期，大量嬰幼兒出現重症會導致病床緊張。以2019年為例，我國5歲以下RSV感染住院兒童高達60多萬人[8]，而兒科醫院床位數僅為35.9萬張[18]。Beyfortus大幅降低了嬰幼兒感染後的就診和住院風險，也能起到防止醫療擠兌的公衛作用。

        在科技進步的同時，RSV病毒的傳播規律也在悄悄發生改變。過去，RSV一般在11月至次年3月的冬春季流行，但近幾年來，或許受新冠疫情影響，RSV出現了反季流行的趨勢，並且流行高峰比往年更加嚴峻。

        2021年8月，北半球各國就已經出現了一個反常的RSV感染高峰，在南半球的澳大利亞，RSV感染同樣罕見地出現在了夏季1月與2月。今年10月以來，美國多個地區RSV感染人數持續呈上升趨勢，美國正在麵臨嚴重的兒科醫療擠兌，全國超過7成的兒科醫院病床緊缺。公共衛生專家表示，美國今年秋冬將同時麵對RSV、新冠和流感“三重疊加流行”(Tripledemic)。而全球其他地區的RSV陽性檢出率也遠高於正常年份同期水平[19]。

        【附圖.美國RSV病例出現反常夏季高峰，2022年9月以來病例數顯著上升(圖片來源：美國CDC)】

        這種情況下，相比於接種後1～2周才能起效的疫苗，Beyfortus這種使用時間靈活、即刻起效的被動免疫製劑，優勢將更為顯著。

        從Melody試驗的結果估計，僅僅11名嬰幼兒使用Beyfortus就能減少一次下呼吸道感染，每57名嬰幼兒使用，就避免了一次呼吸道感染導致的住院。這種防護效率與很多兒童疫苗沒有差異[16]。

        Beyfortus的獲批使用，將讓所有嬰幼兒都有機會遠離RSV感染，平安度過人生的第一個冬天。

        參考資料：

        1，Griffiths C, et al. Clin Microbiol Rev. 2017 Jan;30(1):277-319.

        2，Piedimont G, Perez MK. Pediatrics in Review, 2014; 35(12): 519-530.

        3，McLaurin KK, et al. Journal of Perinatology: official journal of the California Perinatal Association. 2016;36(11):990-6.

        4，謝正德,徐保平,等.兒童呼吸道合胞病毒感染診斷,治療和預防專家共識[J].中華實用兒科臨床雜誌2020年35卷4期, ISTIC PKU CA, 2022.

        5，Borchers AT, Chang C, Gershwin ME, Gershwin LJ. Respiratory syncytial virus--a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Dec;45(3):331-79.

        6，Shi T, McAllister DA, O'Brien KL, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015: a systematic review and modelling study. Lancet. 2017 Sep 2;390(10098):946-958.

        7，https://www2.shkp.org.cn/content.html?type=lc&id=96344

        8，Li Y, Johnson EK, Shi T, et al. National burden estimates of hospitalisations for acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2019 among 58 countries: a modelling study. Lancet Respir Med. 2021 Feb;9(2):175-185.

        9，Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal relationship between respiratory syncytial virus infection and asthma. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011. Sep; 9(9): 731–745.

        10，CHANOCK R, ROIZMAN B, MYERS R. Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (CCA). I. Isolation, properties and characterization. Am J Hyg. 1957 Nov;66(3):281-90.

        11，盧根,申昆玲.《世界衛生組織推薦用於呼吸道合胞病毒感染被動免疫理想的單克隆抗體的產品特性》文件介紹與解讀[J].中華實用兒科臨床雜誌,2021,36(24):1844-1847.

        12，Tian D, Battles MB, Moin SM, et al. Structural basis of respiratory syncytial virus subtype-dependent neutralization by an antibody targeting the fusion glycoprotein. Nat Commun. 2017 Nov 30;8(1):1877.

        13，Zhu Q, McLellan JS, Kallewaard NL, et al. A highly potent extended half-life antibody as a potential RSV vaccine surrogate for all infants. Sci Transl Med. 2017 May 3;9(388): eaaj1928.

        13，Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):2645-2668. doi:10.1002/jps.20178

        14，Griffin MP, Yuan Y, Takas T, et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. N Engl J Med. 2020 Jul 30;383(5):415-425.

        15，Hammitt LL, Dagan R, Yuan Y, et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants. N Engl J Med. 2022 Mar 3;386(9):837-846.

        16，Arnold C. 11 clinical trials that will shape medicine in 2022. Nat Med. 2021. 27, 2062–2064

        17，2020年中國衛生健康統計年鑒

        18，https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-06-22-23/03-RSV-McMorrow-508.pdf