急性呼吸道感染是一個主要的公共衛生問題，也是全世界發病率和死亡率的主要原因，尤其是在兒童、老年人和免疫功能低下的人群中。RNA病毒是主要病原體，常見病原體包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、腸道病毒和冠狀病毒。引起呼吸道受累的DNA病毒包括腺病毒、博卡病毒，重新激活免疫抑製患者的病原體，例如單純皰疹病毒、巨細胞病毒和Epstein-Barr病毒。

        呼吸道感染通常表現出季節性，通常發生在深秋、冬季和早春。原因包括：寒冷季節的擁擠程度增加、較低的溫度和較高的濕度增加了體外病毒粒子的穩定性，以及寒冷，這可能會增加宿主易感性和由於陽光照射減少導致的維生素D缺乏。

        流感病毒、冠狀病毒和呼吸道合胞病毒在冬季出現感染高峰，全年均可檢測到腺病毒、博卡病毒、副流感病毒、偏肺病毒和鼻病毒。副流感病毒的季節性模式可以是特定類型的，1型和3型分別在秋季和春夏季達到高峰。一些腸道病毒的流行在夏季增加。

        臨床表現

        這些不同病毒引起的疾病從自限性上呼吸道感染(如感冒、喉嚨痛或氣管支氣管炎)到危及生命的下呼吸道感染(如細支氣管炎、肺炎或急性呼吸窘迫綜合征)不等，以及偶爾播散的疾病。

        下呼吸道的受累可能是三種機製之一：(i)直接感染肺細胞而沒有在上呼吸道持續的病毒學複製(流感病毒，其特征在於對唾液酸的優先趨向性)更深的氣道(ii)從涉及上呼吸道的病毒感染(例如冠狀病毒)以連續方式傳播，以及(iii)血行傳播(例如，巨細胞病毒)。

        每種感染的嚴重程度，以及從上呼吸道到下呼吸道的進展取決於引起病毒的內在毒力、合並感染以及與患者相關的因素，例如年齡、潛在疾病(即並發的呼吸道和心血管疾病)或免疫缺陷程度。

        病毒性呼吸道感染是幼兒和老年人的主要殺手。此外，在發展中國家，兒童的死亡率可能比發達地區高出五倍。呼吸道合胞病毒等主要影響幼兒，引起鼻炎、喉炎或鼻竇炎，新生兒有患細支氣管炎和肺炎的風險。另一方麵，流感病毒每年平均造成23，607例與流感相關的死亡，其中90%發生在65歲或以上的人群中。

        免疫功能低下的患者呼吸道病毒的獲得頻率與免疫功能正常的個體相同，但與感染時間延長、下呼吸道感染進展增加和死亡率升高有關。

        與細菌性肺炎或其他肺部疾病相比，診斷病毒性肺炎的沒有特征性線索。與細菌性肺炎相比，病毒性肺炎起病緩慢，伴隨上呼吸道感染的臨床表現，流感樣症狀、皮疹或胃腸道症狀、無膿痰、心動過速或呼吸急促與體溫不成比例、肺部檢查缺乏特異性。

        在鑒別診斷中應考慮免疫介導的間質性肺疾病(肺纖維化、結節病和高反應性氣道疾病)、肺血管疾病(肺栓塞和肺動脈高壓)和充血性心力衰竭。實驗室檢測與影像學相結合可以顯著提高對病毒性肺炎的診斷。

        影像學表現和實驗室標記物

        胸部X線是診斷下呼吸道感染最廣泛使用的影像技術，其次是計算機斷層掃描(CT)。胸片可以確定肺炎的存在，其範圍和位置，並評估對治療的反應，它還可以診斷胸腔積液或氣胸等並發症。

        由於細菌性肺炎和病毒性肺炎之間的胸部X線檢查結果存在大量重疊，因此沒有鑒別的特異性。提示細菌性肺炎的特征包括：肺泡浸潤伴肺葉實變和合並胸腔積液。提示病毒性肺炎的特征包括：呈斑片狀分布的雙側間質浸潤。

        血液學和生化測試可能有助於臨床，識別其他器官的損傷、受影響患者的預後以及監測病程。不過，外周血診斷結果沒有特異性，可能導致白細胞計數升高、正常或降低。然而，與細菌性肺炎相比，病毒感染與白細胞計數升高的相關性較低。

        例如，在SARS-CoV-2感染的情況下，淋巴細胞減少與更嚴重的結果相關。一個相關標誌物是中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)，雖然不是特異性的，但在嚴重的病毒性肺炎中通常會增加，並且最近被提議作為COVID-19患者的早期風險分層標誌物。

        動脈血氣參數(即pO 2、pCO 2、pH、乳酸和碳酸氫鹽)對於肺炎患者的持續監測至關重要。

        呼吸道病毒及其組織損傷的直接機製

        圖 呼吸道病毒及其組織損傷的直接機製

        (A)病毒感染的目標。由正粘病毒(例如甲型流感病毒 [IAV])、皰疹病毒 (HHV)、腺病毒 (AdV)、副粘病毒(例如呼吸道合胞病毒 [RSV])和冠狀病毒 (CoV) 引起的病毒感染通常會影響上呼吸道和下呼吸道。因此，它們都可能導致肺炎，感染可能導致細支氣管炎。RSV 是 1 歲以下兒童毛細支氣管炎和肺炎的最常見原因。以肺泡為中心，CoV和IAV直接感染II型肺細胞，RSV、AdV和HHV同時感染I型和II型細胞。RSV和HHV靶向內皮細胞。另一方麵，免疫細胞招募到感染部位，如巨噬細胞、中性粒細胞、T 細胞、NK 細胞、B 細胞和抗原呈遞細胞 (APC) 可以被 AdV、CoV、IAV 和 HHV 感染。

        (B)組織損傷的直接機製。感染後，病毒會改變細胞穩態，導致不同類型的損傷或改變。AdV負責直接裂解受感染的細胞，而IAV、CoV和HHV則誘導其靶細胞凋亡。包涵體是AdV、RSV和HHV感染的結果，並且已經描述了由RSV、CoV和HHV感染的細胞形成合胞體。和HHV誘導其靶細胞凋亡。

        免疫係統在肺損傷中的作用

        免疫反應，包括白細胞的遷移以及細胞因子和趨化因子的釋放，對於病毒清除和恢複體內平衡至關重要，但通常也導致疾病並發症和組織損傷，這些並發症和組織損傷可能會在疾病期間長期存在。這種免疫病理學效應源於(i)炎症細胞浸潤增加，(ii)細胞活性增強導致分泌的細胞因子和趨化因子水平升高，和/或(iii)錯誤的反饋調節

        呼吸道病毒感染或“細胞因子風暴”期間不受控製的炎症是造成廣泛肺損傷和嚴重免疫病理學的原因。細胞因子風暴(也稱為“細胞因子釋放綜合征”)是由免疫細胞和細胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-12、IFN-α/β)相互作用引起的過度免疫反應、IFN-γ、MCP-1和IL-8，其特征是細胞因子和趨化因子水平的全身性升高。

        感染多種呼吸道病毒(如IAV、RSV、SARS-CoV和SARS-CoV-2)會導致中性粒細胞和炎性單核細胞浸潤失調，並增加細胞因子的產生，從而破壞組織完整性。中性粒細胞、炎性巨噬細胞和其他過度活化的免疫細胞可以通過產生細胞毒性自由基、活性氮和氧、蛋白酶和促纖維化介質來進一步傳播結構性組織損傷，從而改變和損傷肺上皮。性別也可能是決定呼吸道病毒感染期間細胞因子反應和臨床結果的潛在因素。

        不受管製的炎症細胞死亡會引起過度的組織炎症和器官衰竭。組織駐留的肺泡巨噬細胞和募集的單核巨噬細胞發生焦亡，通過過量產生IL-6、TNF-α和IL-1β促進中性粒細胞浸潤和強烈的細胞因子風暴，從而加劇肺部炎症。

        IAV感染以I 型IFN 和RIG-I 依賴性方式激活NLRP3炎性體，從而誘導肺上皮細胞焦亡。SARS-CoV-2誘導的炎症小體和細胞焦亡會加劇呼吸窘迫和發燒。急性COVID-19發病機製也會影響血液凝固，這通常會導致肺部血栓形成(例如，肺栓塞)。

        繼發性細菌感染或“二次感染”是急性呼吸道病毒感染期間相當常見的臨床並發症，是患者死亡的主要原因。病毒感染，如IAV感染，以及現在的SARS-CoV-2感染，使宿主更容易受到金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌或大腸杆菌細菌合並感染的影響。

        病毒感染肺部的易感性受到多種因素的調節，例如氣道上皮損傷增加和再生延遲、抗菌信號傳導和細胞因子的抑製、免疫細胞耗竭以及導致免疫反應不適當或不足的肺細胞活化改變或降低防禦能力。

        在呼吸道病毒感染期間啟動的抗病毒IFN反應在病毒控製和清除中非常重要。然而，長期暴露於IFN會損害肺部健康，從而大大增加宿主對繼發性共感染的脆弱性。已經證明，缺乏I型IFN信號傳導的小鼠可以在流感感染後有效清除繼發性肺炎鏈球菌感染。

        IAV和結核分枝杆菌的合並感染也會以I型IFN依賴性方式增加細菌性疾病的嚴重程度。此外，I型IFN可以通過阻斷IL-1來抑製炎症反應，誘導IL-10的產生，並在病毒感染期間抑製組織駐留的淋巴細胞，例如γδT 細胞。

        病毒感染通常會擾亂氣道的結構和功能，宿主免疫反應會加劇這種情況。通常，感染消退後會恢複穩態，但在許多情況下，這取決於病毒的致病性、感染的範圍和傳播以及炎症反應的程度。

        冠狀病毒、鼻病毒和腺病毒的常見毒株通常表現為沒有基礎疾病的患者的輕度至中度上呼吸道感染。在嚴重的情況下，這些感染會增加滲出和水腫，增加上皮細胞死亡和粘液分泌過多，導致鼻塞、打噴嚏和咳嗽。更嚴重的病毒感染，例如兒童的流感、COVID-19、SARS、MERS和RSV感染，從上呼吸道傳播到下呼吸道，如果不受控製，它們可以從支氣管和細支氣管傳播到肺泡。

        細胞變化(例如，RSV感染中上皮細胞的脫屑和纖毛的喪失，以及IAV感染中的上皮細胞增生)和下呼吸道炎症的增加由於呼吸功能受損而導致嚴重的疾病發病機製。病毒性支氣管炎和細支氣管炎的特征是氣流受限和肺部水腫和粘液增加、血管充血和組織腫脹導致的氣體交換效率低下。

        在嚴重的情況下，呼吸和呼吸功能可能會受到影響，患者可能需要機器支持。肺炎是由到達肺泡並破壞肺功能穩定的病毒引起的。在危急情況下，肺泡腔內的液體積聚和壞死，以及表麵張力和肺彈性的喪失，可導致急性呼吸窘迫綜合征和呼吸衰竭。

        ARDS是SARS和MERS感染危重患者的臨床標誌，並且在SARS-CoV-2感染中也出現了同樣的情況。ARDS由“細胞因子風暴”驅動，導致廣泛的炎症和肺損傷，在嚴重、高危的COVID-19病例中會導致多器官衰竭，甚至死亡。

        肺部的病毒感染可引起廣泛的炎症驅動損傷，但通常，在有效清除病毒後，肺部能夠恢複其原始肺部結構。然而，炎症或再生途徑的異常會對肺的結構和細胞構成產生不利影響，導致纖維化、肺氣腫、支氣管擴張和肺膨出。

        呼吸道病毒通過膠原蛋白和纖連蛋白沉積改變肺的基質組成，這通常會導致疤痕組織形成。這些呼吸道病毒通過誘導相關因子、血管生成和成纖維細胞增殖來影響重塑，小鼠模型感染RSV，隨後進行過敏原攻擊，表現出以膠原合成增加和支氣管基底膜增厚為特征的氣道重塑，這是由RSV驅動的成纖維細胞生長因子2(FGF-2) 介導的。肺 ILC2主要在感染期間具有保護功能，但會因病毒或持續的I型IFN信號傳導而失調，導致過敏性炎症反應和哮喘惡化。

        文獻讀後感

        近期實驗室開始呼吸道6項檢測，發現夏季臨床上兒科患者呼吸道病毒感染比率依然不低，參閱其他實驗室的全年數據，人鼻病毒排在第一位，腺病毒第二位，但是實驗室工作人員對於所引起的臨床症狀知之甚少，查閱文獻了解其機製，才能更好的服務患者服務臨床。

        參考文獻：

        NicolaClementiet al。ViralRespiratory Pathogens and Lung Injury。ClinMicrobiol Rev. 2021Jul; 34(3)： e00103-20.Published online 2021 Mar31. doi： 10.1128/CMR.00103-20。