消化係統

        消化係統從口腔延續到肛門，負責攝入食物、將食物粉碎成為營養素、吸收營養素進入血液，以及將食物的未消化部分排出體外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小腸、大腸、直腸和肛門，還包括一些位於消化道外的器官：胰腺、肝髒和膽囊。腸道菌群主要位於下消化道結腸及直腸中，因此腸道菌群與消化道的關係最為密切，幾乎所有的消化道疾病均與腸道菌群有著相關的聯係，其中炎症性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良(FD)、結直腸癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、胰腺疾病與腸道菌群的關係研究尤為火熱。

        1. 結直腸癌

        結直腸癌是消化係統惡性腫瘤之一，早期症狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等症狀，晚期則表現貧血、體重減輕等全身症狀。目前，盡管腸道菌群的確切作用及其在介導致癌方麵的機製尚未明確，但是大量研究表明，腸道菌群失調在結直腸癌的發生和發展中可能發揮重要的作用;菌群的種類、數目及其代謝產物的改變與多種疾病包括炎性腸病和結直腸癌等有密切的聯係。

        2. 炎症性腸病

        炎症性腸病(IBD)為累及回腸、直腸、結腸的一種特發性腸道炎症性疾病。臨床表現腹瀉、腹痛，甚至可有血便，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。有許多研究表明, 細菌是IBD的促發因素，活動期UC患者的雙歧杆菌、乳酸杆菌菌數量較正常對照組呈顯著減少;腸杆菌數量較正常組有顯著增加，腸球菌及小梭菌也有增加的趨勢。表明活動期UC患者的益生菌減少和腸杆菌等條件致病菌增加導致腸菌群失調，這種失調可能是UC的發病因素之一。而緩解期UC患者的雙歧杆菌、腸杆菌及其它細菌數量較正常對照組無顯著差異提示UC患者腸道菌群的改變程度與UC的病理改變嚴重程度具有一定關聯。由此可見，腸道菌群與人體健康關係密不可分。如果腸道出現問題，腸道菌群紊亂，那麼身體健康也會遇到威脅。因此，保護好腸道健康，建立腸道菌群生態係統平衡至關重要。

        神經係統

        神經係統主要由中樞神經係統與周圍神經係統組成。目前有文獻報道的與腸道菌群相關的本係統疾病主要有：自閉症、抑鬱症、精神分裂症、神經性厭食症、多發性硬化症、癲癇、帕金森。大量臨床研究報道益生元或益生菌能減輕自閉症、抑鬱症及其他神經係統疾病的症狀。

        1. 抑鬱症

        與具體菌株或菌種的關係：124名誌願者口服乳杆菌和雙歧乳杆菌與對照組相比，焦慮情緒和行為明顯減少。此外，有動物研究發現，小鼠口服酸杆菌和空腸彎曲杆菌後表現出焦慮行為。乳杆菌、雙歧杆菌、 能改善抑鬱症狀。我們知道，BDNF(腦源性神經影響因子)既與自閉症和抑鬱症的發生有關，也是胃腸內髒高敏感的生物標誌物。無菌小鼠產後通過口服定植空腸彎曲杆菌後會表現出焦慮樣行為，同時在小鼠海馬組織和杏仁核組織中BDNF表達增加，使用過抗生素的小鼠BDNF水平下降。

        2. 自閉症

        自閉症兒童糞便樣本中大量存在的梭狀芽胞杆菌屬中至少有10餘種菌種，與正常人相比，自閉症患者糞便中的擬杆菌與厚壁菌增多，另外，雙歧杆菌、乳酸菌、薩特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及產堿杆菌等共生菌均有所增加。另外，自閉症兒童糞便中的脫磷孤菌屬較正常人也有明顯增加。

        3. 精神分裂症

        精神分裂症患者口咽部子囊菌門、乳酸菌門(乳酸杆菌、雙歧杆菌)較正常人群更加豐富。艱難梭狀杆菌代謝產生的苯丙氨酸衍生物與精神分裂症的症狀程度有關。

        4.神經性厭食症

        神經性厭食症患者糞菌中的擬球梭菌、鏈球菌及脆弱擬杆菌較同年齡段的正常人明顯減少;乳杆菌的檢出率較正常人也明顯下降。

        5. 多發性硬化症

        多發性硬化症(MS)患者腸菌中的普拉梭菌和類杆菌較正常人群減少;MS患者與正常人菌群中理研菌科II毛羅菌科、紫單胞菌科、擬杆菌屬和顫螺旋菌屬(的豐度差異明顯;其中MS患者腸道厚壁菌門較正常人明顯減少，古生菌明顯增加;兒童早期MS患者腸道誌賀菌、埃希腸杆菌、梭菌屬增多，棒狀杆菌和優杆菌較正常人減少。SFB在MS的發病中起了很關鍵的作用。腸道菌群與MS的關係主要通過調節機體的自身免疫功能，主要通過Th17(輔助T細胞)活化和介導其他免疫細胞，並且，Th17細胞還可誘導形成多發性硬化的炎症級聯反應。

        6. 帕金森病

        帕金森病患者普雷沃菌科明顯減少;而相關的腸科杆菌與姿勢不穩定、步伐艱難的嚴重度呈正相關，提示腸道菌群不僅參與了帕金森病還與疾病運動表現型有關。研究發現，在帕金森病的早期階段，可在腸道神經元中發現lewy小體，而lewy小體是帕金森病的標誌蛋白之一。

        7. 癲癇

        1-3歲難治性癲癇幼兒糞便標本中厚壁菌門和變形菌門，Cronobacter菌屬和Erysipelatoclostridium菌屬的比例明顯高於正常組，而擬杆菌和雙歧杆菌的比例明顯低於正常組。

        內分泌係統

        內分泌係統由內分泌腺和分布於其它器官的內分泌細胞組成，調節機體的生長發育和各種代謝，維持內環境的穩定，並影響行為和控製生殖等。報道與腸道菌群相關的內分泌係統疾病主要有糖尿病、肥胖。

        1. 糖尿病

        糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中1型糖尿病以胰島素絕對不足為特征，2型糖尿病以胰島素抵抗、胰島素相對不足為特征。研究表明，2型糖尿病患者腸道菌群內乳杆菌含量隨血糖值升高而明顯降低。菌群刺激腸道所產生的細胞因子會影響機體對胰島素的敏感性和葡萄糖代謝效率。糖尿病在出現臨床檢測指標陽性之前，往往有長期飲食不均衡現象，即糖及脂肪攝入增多、膳食纖維攝入相對不足，長期的飲食結構改變，會導致腸道菌群的失調，腸道菌群失調則會導致腸黏膜通透性改變、誘導腸道免疫及糖脂代謝的異常出現陽性臨床症狀。在此時間窗內，腸道菌群中的優勢菌會出現變化，如雙歧杆菌和類杆菌減少，革蘭陰性菌相對增多。

        漢族T2DM患者腸道中產丁酸的細菌減少，硫還原菌增加，丁酸主要起到調節人體腸道微生態平衡的作用，而硫還原菌是一種腸道炎症的條件致病菌。一項研究比較糖尿病前期，T2DM和非糖尿病三組人群的腸道菌群分布情況，發現糖尿病前期組中腸道假諾卡氏菌科水平明顯高於其他兩組，而T2DM組中腸道柯林斯菌屬和腸杆菌科水平明顯高於其他兩組。

        短鏈脂肪酸(SCFA)是細菌發酵多糖產生的主要產物，包括乙酸、丙酸和丁酸，腸道菌群基因產生的一係列酶，催化底物而產生SCFA 相應的鹽，並被繼續分解產生氫氣和二氧化碳。腸道菌群可以SCFA影響宿主葡萄糖和能量的代謝。其詳細機製尚不清楚，它們可與在腸黏膜、免疫細胞、肝和脂肪廣泛表達的G蛋白偶聯受體41(GPR41)和GPR43結合，通過它們介導的信號係統誘導SCFA分泌高血糖素樣肽(GLP 1)和胃腸激素肽YY(PYY)，已證明丁酸可經由cAMP依賴機製，促進結腸L細胞分泌GLP 1和PYY，抑製免疫細胞炎症的發展;丙酸可通過GPR41信號通路調控腸道糖異生，影響機體的糖代謝。

        研究發現，人或小鼠的糞便樣本中有大量的糞便miRNA，腸上皮細胞和Hopx陽性細胞是糞便miRNA的主要來源，其能夠參與宿主調控腸道微生物中。miRNA通過進入特定的腸道細菌如具核梭杆菌和腸杆菌屬中，調節細菌基因的轉錄，影響細菌的生長。這或許可以作為調節腸道菌群的一種靶向治療方向。

        I型糖尿病患兒糞便中變形菌門-γ變形菌綱-巴斯德氏菌目、變形菌門-α變形菌綱-柄杆菌目、放線菌口-放線菌綱-微球菌目的豐度均低於健康對照組，而巴斯德氏菌目下的巴斯德氏菌科相較高於正常組，瘤胃菌科下的Intestinimonas菌種低於正常組。另外，Blautia菌屬豐度與HbAlc、抗體個數、IA-2抗體滴度、IL-6水平呈正相關關係，Haemophilus菌屬於FBG、HbA1c、抗體個數呈負相關關係。

        2. 肥胖

        早在2004年，科學家將多形擬杆菌VPI-5482接種至無菌小鼠腸道後，發現其體重增加了23%，並出現胰島素抵抗，說明擬杆菌屬有促進脂肪累積的作用;這可能與其抑製禁食誘導脂肪細胞因子(Fiaf)有關，高表達的Fiaf具有抑製脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性，能夠減少脂肪積累、促進脂肪消耗。趙立平教授團隊首次發現了陰溝腸杆菌(Enterobacter cloacae)是可引起肥胖的細菌，它在肥胖症患者腸道內數量明顯升高，甚至可達到1/3，通過特殊的營養配餐降低腸道內陰溝腸杆菌的數量後，肥胖患者體重也明顯下降。另外，將陰溝腸杆菌接種到無菌小鼠體內後，能夠誘導小鼠產生嚴重的肥胖症，同時產生了胰島素抵抗現象，這些小鼠腸道內Fial基因活性也明顯降低，提示陰溝腸杆菌誘導的肥胖可能與抑製小鼠腸道內Fial基因活性有關。

        循環係統

        循環係統是生物體的細胞外液(包括血漿、淋巴和組織液)及其借以循環流動的管道組成的係統。由血液循環係統和淋巴循環係統組成，本節主要討論血液循環係統疾病與腸道菌群間的關係，血液循環係統包括心髒及其連通的血管，有報道與腸道菌群有關的心腦血管係統疾病主要有動脈粥樣硬化、腦卒中。

        1. 動脈粥樣硬化

        動脈粥樣硬化是是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要病理機製，也是這些疾病的主要病因。其特點是受累動脈病變從內膜開始，一般先有脂質和複合糖類積聚、出血及血栓形成，進而纖維組織增生及鈣質沉著，並有動脈中層的逐漸蛻變和鈣化，導致動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，脂質代謝障礙為動脈粥樣硬化的病變基礎。

        越來越多的研究表明，氧化三甲胺(TMAO)可能與脂質代謝導致的動脈粥樣硬化有關，而TMAO的生成與腸道菌群的代謝密切相關，腸道菌群代謝膽堿和卵磷脂時生成三甲胺(TMA)，TMA吸收入血後經肝髒黃素單加氧酶(FMO)催化氧化生成的代謝物即TMAO。血液中TMAO增加令巨噬細胞清道夫受體的上調，巨噬細胞膽固醇累積和泡沫細胞的形成，促進血管斑塊的形成。

        TMAO可能是心腦血管疾病的危險因素，不同TMAO水平的人群5年內心血管疾病發生率不同，TMAO含量高與患心血管疾病的風險升高相關。而且，國內的一項臨床研究發現，TMAO與傳統的心腦血管疾病風險因素之間無明顯相關性，提示TMAO能獨立而且比傳統心血管風險因子在更早的階段提示心血管疾病的風險，可以考慮作為新型心血管疾病的風險因子。同時，他們在對單獨菌屬與TMAO的相關性分析中還發現，梭菌目下屬的厭氧孢杆菌屬、梭菌屬、考拉杆菌屬、顫杆菌克屬及擬杆菌目下的Alistipes與TMAO有相關性。其中梭菌屬已報道含有TMAO代謝基因CutC/D[37]，目前沒有發現其他菌屬與TMAO相關代謝基因的關係。另外，華大的一項研究發現，與正常人相比，心腦血管病人糞便中的腸杆菌科和鏈球菌屬更加豐富，而擬杆菌屬和普雷沃菌屬相對減少。

        2. 腦卒中

        腦卒中又稱“中風”、“腦血管意外”，是一種急性腦血管疾病，是由於腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。腦卒中的病理基礎即為腦動脈血管粥樣硬化，因此其病理機製與動脈粥樣硬化一致，本節主要綜述腦卒中作為單病與腸道菌群相關性的文獻報道。

        一項研究發現，腦卒中患者與非腦卒中的體檢者腸道菌群結構存在明顯的差異，疾病組較正常組有明顯多樣化的腸道細菌群落;同時，對照組中具有動脈粥樣硬化表現的亞組腸道菌群結構已經表現出了傾向於類似腦卒中患者腸道菌群失衡改變的趨勢。另外，有趣的是血清TMAO的檢測結果發現腦卒中疾病組患者血清中TMAO的水平較非疾病組降低而非升高。

        生殖係統

        生殖係統是生物體內的和生殖密切相關的器官成分的總稱。生殖係統的功能是產生生殖細胞，繁殖新個體，分泌性激素和維持副性征。目前報道腸道菌群與生殖係統相關的疾病主要為多囊卵巢綜合征(PCOS)。PCOS是一種複雜的內分泌代謝綜合征，其發病和病理過程與腸道菌群譜的改變存在重要的相關性。有研究分析了 PCOS 患者和正常排卵婦女之間的多項代謝組學差異，檢測了 PCOS 患者血漿中的二甲胺，其水平升高提示 PCOS 患者的腸道菌群活性增加。腸道菌群與睾酮的關係十分密切，睾酮作為一種雄性激素，對機體表現雄性性征及維持肌肉強度及質量、維持骨質密度及強度具有重要作用，與PCOS的發生關係十分密切，研究人員將成年雄性小鼠的腸道菌群移植到幼年雌性小鼠後，可使後者的睾酮水平升高，提示腸道菌群能夠影響睾酮在機體內的生成。其次，腸道菌群與PCOS發病的關係還體現在其在胰島素抵抗、肥胖、慢性炎症的關係。

        呼吸係統

        呼吸係統是執行機體和外界進行氣體交換的器官的總稱。呼吸係統的機能主要是與外界的進行氣體交換，呼出二氧化碳，吸進氧氣，進行新陳代謝;包括呼吸道，如鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管以及肺，呼吸道是氣體進出肺的通道。其中有報道與腸道菌群有關的呼吸疾病主要有肺部感染性疾病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等，其中腸道菌群與機體免疫係統間的關係問題是呼吸係統與腸道菌群間關係的關鍵。

        1. 支氣管哮喘

        支氣管哮喘是呼吸係統的常見病、多發病，主要症狀是發作性的喘息，氣急，胸悶，咳嗽。其發病與多種細胞如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等和細胞組分參與的氣道慢性炎症性有關，這種慢性炎症可以導致氣道高反應性，出現廣泛而多變的可逆性氣流受限，導致反複發作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等症狀。

        早期的臨床研究報道產婦腸道菌群失調可以顯著增加分娩嬰兒患支氣管哮喘的概率，提示菌群在腸道及氣道的早期定植狀況與兒童罹患支氣管哮喘等變應性疾病的風險密切相關。同時多項研究發現，早期抗生素暴露導致的腸道菌群數量和結構的改變會使支氣管哮喘等變應性疾病的發生風險增加。國內的一項臨床研究發現，哮喘患者的腸道菌群在分子水平上發生明顯改變，多樣性顯著降低，腸道菌群結構改變與哮喘病有關。

        2. 慢性阻塞性肺病

        慢性阻塞性肺疾病是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭，與氣道和肺髒對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關。COPD的預後和後期死亡率與上述的TMAO關係十分密切，一項最新的研究發現，在隨訪6年內死亡的COPD的患者血清中TMAO的水平較生存者明顯升高，預示著TMAO不僅是動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的生物標記物，也可能是COPD疾病惡化和進展的危險因素。

        3. 肺部感染性疾病

        肺部感染性疾病即由病原微生物感染導致的呼吸道主要是下呼吸道肺部炎症性疾病。導致肺部感染的微生物主要有細菌、病毒、支原體、真菌等。其中腸道菌群與呼吸道的微生物感染有一定的聯係，其機製主要是通過影響機體的免疫係統所致。