盡管人類基因組適應的時間較慢，但越來越多的證據表明，工業化的生活方式已經迅速改變了人類腸道的微生物群。隨著進化時間的推移，人類與微生物之間的關係被破壞，由此產生的損害健康的生物不相容("不匹配")的概念導致了一些提議，即改變的微生物群導致了非傳染性疾病的高發病率，並呼籲通過恢複祖腸道微生物群的相關方麵“野化”。然而，野生化的適當應用仍然不確定，因為這個想法不容易與現有的證據或植根於進化理論的預測相一致。特別是，微生物高可塑性可能支撐一個工業化的腸道微生物群，它對工業化環境的適應相當好，即使它與宿主的匹配不那麼好。人類-微生物-環境複雜的三方相互作用為人類健康提出了一個尚未解決的謎題:腸道微生物群何時能更好地跟蹤環境變化，何時能更好地抵禦環境變化?最近SCIENCE雜誌發文對次進行了探討。

        工業化生活方式的某些方麵，例如抗生素的使用，無疑對人類與微生物的相互作用施加了強大的壓力。盡管人類一直暴露於環境和飲食衍生的抗菌化合物中，但當今工業化社會中所遇到的抗菌素的性質和劑量可能會導致慢性疾病。然而，盡管改變的微生物群可能會促進疾病，通過諸如替換失去的腸道微生物類群、改造微生物以執行耗盡的功能或從非工業社會的捐贈者那裏移植整個腸道微生物群落等幹預措施，恢複工業化前(祖先)的微生物狀態，並不一定意味著健康就會改善。

        在祖微生物區係恢複的概念中隱含著這樣的假設:祖微生物區係可以被準確地描述，它促進健康，微生物操作具有可預測的表型效應。此外，偏離與進化相關的條件會損害健康這一基本前提假定自然選擇會帶來健康，人類微生物群的不匹配會產生淨負麵後果，努力在工業化人口中重建祖微生物群將減少不匹配。目前缺乏對這些觀點的理論或經驗共識，突出了涉及祖腸道微生物群恢複的不確定性。修複工作的一個實際問題是界定祖微生物群。

        工業化可能會以多種方式影響人類-微生物-環境的相互作用，導致對人類健康的不同假設影響，進而影響到通過修複祖先微生物群使腸道野生化的下遊影響。結果可能會因人類能夠引導(引導)工業化環境中的微生物群可塑性和變化以促進健康的程度而不同。

        從木乃伊或糞化石中直接評估曆史上的腸道微生物正變得越來越可行，但迄今為止的見解一直受到數據質量低的限製。作為一種替代方法，現代狩獵采集者和其它農村、非工業化人被用作祖先的替代品。然而，目前尚不清楚這些人的腸道微生物群是否模仿了祖先的特征。所有最關注的被研究人群，包括坦桑尼亞的哈紮人，都能定期獲得農業和藥品，而且來自工業化人群的研究人員每年都會訪問他們。此外，不同的非工業化種群之間的腸道微生物群的差異可能與工業化種群和非工業化種群之間的差異一樣大，甚至更大。祖微生物群可能也存在同樣的情況，因此很難確定目標恢複群落。

        很少有證據表明，與非工業化人相關的微生物特征(因此被認為存在於一個祖微生物群中)促進健康。例如，在許多工業化微生物群中觀察到的類群和功能的數量多樣性相對較低，有人認為這反映了一種疾病相關的失衡。雖然在一些疾病狀態中已經觀察到較低的多樣性，但因果關係尚不清楚，而且也缺乏證明高度多樣性是有益的證據。事實上，從理論上講，高多樣性被預測為是不穩定的。例如，雙歧杆菌，這是豐富的工業化嬰兒腸道，似乎在一些非工業化人的嬰兒中缺乏。雙歧杆菌在嬰兒期之後在非工業化人群中也顯得不那麼豐富。雙歧杆菌在工業化人群中的流行是由於環境微生物減少排斥還是適應性富集，雙歧杆菌被廣泛認為對免疫有益，促進了其作為益生菌的開發利用。所有以微生物為目標的健康幹預措施麵臨的一個重大問題是，微生物群的表型效應可能在一個環境或個人中有益，但在其他環境或個人中有害。例如，普氏菌(Prevotella copri)，一種富含非工業化人群腸道微生物的纖維降解劑，已顯示出對葡萄糖耐量的益處和加劇慢性炎症的傾向，這取決於環境。此外，盡管非工業化微生物通常具有將纖維發酵成短鏈脂肪酸(SCFAs)的能力，短鏈脂肪酸能帶來不同的代謝和免疫益處，但短鏈脂肪酸可能導致特定環境的發育權衡與預期的多效效應，通過增加能量回收促進體重增加，並促進帕金森病的進展。類似地，兩個個體可能會根據寄生蟲和病毒負擔、免疫訓練和各種其他基因-環境交互作用等特殊因素，對重新野生化腸道微生物群表現出不同的反應。

        “野生化”的觀點認為，在人類的進化史上，曾經有一段時間，人類更能適應環境和微生物條件的結合，但事實並非如此。工業化帶來的人口增長和壽命的增加挑戰了這一觀點，而工業化本身產生於人類主導的生態位構建，總的來說可能是有益的。人類在多大程度上能夠利用(或直接和帶動)工業化帶來的多種環境變化來促進健康仍是未知的，但傳染病的負擔普遍減少，而非傳染性疾病的負擔卻增加了。

        同樣，人類能夠在多大程度上控製與工業化有關的微生物群變化也是未知的。人類-微生物間的相互作用反映了無數微生物類群與宿主之間相互競爭的健康利益之間的動態平衡。工業化將迫使腸道微生物進入一個新的狀態：當人類有可能回應導引這些可塑性的微生物變化時，平衡從宿主和環境新鮮輸入的微生物以盡可能最小化任何健康的負麵影響,。在許多動物模型已經說明了這點。人類當然擁有有益地控製微生物群的機製:例如，腸道微生物侵入小腸的過程受到pH梯度的限製，母乳中的寡糖形成了嬰兒免疫係統的微生物輸入，免疫反應是針對特定的微生物產品進行的。如果人類能夠對微生物區係的變化施加某種程度的控製，那麼工業化時代的宿主-微生物相互作用可能比通常認為的更有害。

        事實上,導引人類能力的微生物群的反應是很大的,腸道微生物群的能力迅速適應環境變化提出了截然不同的可能性,在工業化時代,現有腸道微生物配置可以讓人類比非工業化時代獲得更大程度的健康。在這種情況下，將腸道微生物群恢複到類似祖先的狀態可能會在無意中被證明是有害的，而不是有益的。雖然祖腸道微生物群修複被認為是非傳染性疾病的一種可能的預防措施或治療方法，但從進化的角度來看，這提出了根本性的挑戰。例如，即使在祖先狀態下，人類控製微生物群和微生物-環境相互作用以維持健康的能力預計也會在生命過程中減弱。這是因為自然選擇隻在一定程度上有利於健康，即健康能增加生殖成功率，而生殖成功率隨著年齡的增長而下降。事實上，自然選擇將會偏愛那些在生命後期加劇發病率和死亡率的特征，如果這些特征在生命早期提高了生育能力，這一遺產可能有助於解釋早期月經初潮和乳腺癌之間的關係，或者一生中懷孕的數量和代謝性疾病之間的關係。因此，即使祖先的人類微生物群關係得到有效恢複，它們在改善老年人發病率最高的非傳染性疾病方麵的能力可能有限。

        從進化的角度來看，也可以闡明互補的假說，從而推進我們對為什麼人類與微生物的相互作用會對工業化產生反應的理解。例如，在工業化微生物群中，代謝複雜碳水化合物的微生物基因正在減少。這種現象可以被視為宿主適應微生物的不幸損失，或者這種損失可以被視為宏基因組的流線化，在這種流線化中，未充分利用的功能失去了，而當前環境中更重要的功能得以保留。值得注意的是，在哈德紮地區被季節性驅動到無法檢測水平的微生物，是那些在工業化種群中最可能罕見的，這意味著生態對這些差異有貢獻。

        即使是有問題的宿主-微生物相互作用也可以被視為適應性反應。例如，在生命早期接觸抗生素和肥胖的案例中，從進化的角度來看，生命早期微生物群的破壞可能錯誤地表明環境不穩定或資源貧乏。就像早期生命營養不良或慢性應激一樣，腸道微生物群的破壞可能會引發有利於資源節約的發展權衡，然後導致資源豐富環境中的肥胖。

        無論是過去還是現在，健康利益的競爭和腸道微生物群與人體宿主之間更高的可塑性使得人類微生物與環境的不匹配成為一種無所不在的狀況，對人類健康的影響是可變的，有時是不可預測的。為了最有效地操縱腸道微生物群為健康服務，我們麵臨的挑戰是弄清楚哪些方麵的健康是通過使微生物群更接近於宿主、更接近於環境，或者在較小程度上同時與宿主和環境相匹配來促進的。很明顯，修複需要手術刀，而不是大錘。研究人類掌握微生物和環境變化的能力的基本研究將加速進展，同時努力對工業化環境以外和工業化環境內的與人類有關的微生物進行分類、鑒定和保存。

        毫無疑問，將會出現恢複腸道微生物群將改善工業化人口健康狀況的情況，但在追求幹預目標之前，有必要考慮不匹配的來源及其複雜的動態。

        原文出處

        BY RACHEL N. CARMODY, AMAR SARKAR, ASPEN T. REESE, Gut microbiota through an evolutionary lens , SCIENCE30 APR 2021 : 462-463