3月4日，國家衛健委醫政醫管局正式下發《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》。其中，磷酸氯喹用法用量調整，托珠單抗首次被推薦用於免疫治療。

        磷酸氯喹減量，此前被爆存不良反應

        自國家衛健委下發診療方案以來，抗病毒治療的藥物就一直備受業內關注。

        在抗病毒治療中，第七版將磷酸氯喹的用法用量進行了調整。第七版裏提到，磷酸氯喹適用於18~65歲成人，體重大於50公斤者，每次500mg、每日2次，療程7天;體重小於50公斤者，第一、二天每次500mg、每日2次，第三至第七天每次500mg、每日1次。而第六版中磷酸氯喹的使用要求是成人200mg，每日2次，療程不超過10天。

        上述對於磷酸氯喹用法用量的調整，與國家衛健委醫政醫管局在2月28日《關於調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》基本相差不大，通知中提到磷酸氯喹用於新冠肺炎治療適用於18歲～65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次，療程7天;體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，療程7天。

        2月19日，國家衛健委新冠肺炎第六版診療方案裏首次將磷酸氯喹納入。2月21日，湖北省衛健委向湖北各市、州、直管市衛健委及部省屬醫療機構下發《關於嚴密觀察磷酸氯喹使用不良反應的通知》。通知提及，磷酸氯喹被納入新冠肺炎推薦用藥，根據中國科學院武漢病毒所通報，該藥在成人中的致死劑量為2-4g，而且是急性致死。湖北要求各定點醫療機構在使用該藥物過程中進行嚴密觀察，出現不良反應的個案信息請及時報告省衛生健康委。

        隨著磷酸氯喹臨床試驗數據進一步豐富，國家衛健委為確保該藥在臨床使用中更加安全有效，將磷酸氯喹用於新冠肺炎治療用法用量進行調整。先是醫政醫管局發文，再是納入第七版診療方案，速度也是相當之快。

        除此之外，新版診療方案在抗病毒治療中還補充：對孕產婦患者的治療應考慮妊娠周數，盡可能選擇對胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠後再進行治療等問題，並知情告知。

        托珠單抗被納入，兩項試驗在進行

        值得關注的是，第七版診療方案在重型、危重型病例的治療中增加了“托珠單抗”用於免疫治療。適應證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者”。給出了具體用法、用量，要注意過敏反應，有結核等活動性感染者禁用。具體用法如下：

        新浪醫藥通過查詢中國臨床試驗注冊中心發現，近日托珠單抗與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)有關的臨床試驗有兩項，一項是中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)主導的“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究”;一項是西安交通大學第二附屬醫院主導的“托珠單抗、丙種球蛋白、持續腎髒替代三聯療法在重症新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的作用”，該研究尚未獲得倫理委員會批準。

        臨床案例顯示，在危重症病人中可見細胞因子風暴發生，這是人體內的一種過度免疫反應。它會導致患者病情在短時間內急劇惡化。最終導致低血壓、凝血障礙、心肺肝腎等重要器官功能衰竭以及急性呼吸窘迫綜合征，危及生命。

        托珠單抗注射液(商品名：雅美羅)，原是一種用於治療風濕等自身免疫疾病的藥物。從原理上講，托珠單抗注射液是一款白介素6(IL-6)拮抗生物藥，盡管IL-6不是新冠肺炎中的唯一炎症因子，但它是炎症因子的重要啟動信號，控製IL-6可能有助於細胞因子風暴的控製。

        另外，第七版診療方案對重型、危重型患者存在細胞因子風暴的，為清除炎症因子，阻斷“細胞因子風暴”，增加“血液淨化治療”。這也是為了降低炎症風暴的發生概率。

        血液淨化係統包括血漿置換、吸附、灌 流、血液/血漿濾過等，能清除炎症因子，阻斷“細胞因子風暴”，從而減輕炎症反應對機體的損傷，可用於重型、危重型患者細胞因子風暴早中期的救治。

        附:《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》解讀

        一、前言

        在前言部分，增加“通過采取一係列預防控製和醫療救治措施，我國境內疫情上升的勢頭得到一定程度的遏製，大多數省份疫情緩解，但境外的發病人數則呈上升態勢。”“隨著對疾病臨床表現、病理認識的深入和診療經驗的積累，為進一步加強對該病的早診早治，提高治愈率，降低病亡率，最大可能避免醫院感染，同時也要注意境外輸入性病例導致的傳播和擴散。”

        二、傳播途徑

        增加“由於在糞便及尿中可分離到新型冠狀病毒，應注意糞便及尿對環境汙染造成氣溶膠或接觸傳播。”

        三、增加“病理改變”

        按照大體觀、鏡下觀分別對“肺髒、脾髒及肺門淋巴結、心髒和血管、肝髒和膽囊、腎髒、腦組織、腎上腺、食管、胃和腸管等器官”進行描述。以肺髒和免疫係統損害為主。其他髒器因基礎病不同而不同，多為繼發性損害。

        四、臨床表現

        (一)增加對孕產婦和兒童的臨床表現描述。

        如“孕產婦臨床過程與同齡患者接近。”“部分兒童及新生兒病例症狀可不典型，表現為嘔吐、腹瀉等消化道症狀或僅表現為精神弱、呼吸急促。”

        (二)病原學檢測。

        刪除“為提高核酸檢測陽性率，建議盡可能留取痰液，實施氣管插管患者采集下呼吸道分泌物”，增加“采用RT-PCR或/和NGS方法”進行核酸檢測，同時強調“檢測下呼吸道標本(痰或氣道抽取物)更加準確。”

        (三)增加血清學檢測。

        新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病3-5天後陽性，IgG抗體滴度恢複期較急性期有4倍及以上增高。

        五、診斷標準

        (一)對流行病學史中的“聚集性發病”做出解釋，即“2周內在小範圍如家庭、辦公室、學校班級等場所，出現2例及以上發熱和/或呼吸道症狀的病例。”

        (二)臨床表現中的“淋巴細胞計數減少”修改為“淋巴細胞計數正常或減少”。

        (三)確診病例在原有核酸檢測和測序基礎上增加“血清學檢測”作為依據，即“新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG陽性”或“新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉為陽性或恢複期較急性期4倍及以上升高”也可確診。

        六、臨床分型

        仍分為“輕型、普通型、重型和危重型”。重型按照“成人”和“兒童”分別定義。成人的重型標準沒有變化，增加兒童重型標準：

        1.出現氣促(<2月齡，RR≥60次/分;2～12月齡，RR≥50次/分;1～5歲，RR≥40次/分;>5歲，RR≥30次/分)，除外發熱和哭鬧的影響;

        2.靜息狀態下氧飽和度≤92%;3.輔助呼吸(呻吟、鼻翼扇動、三凹征)，發紺，間歇性呼吸暫停;4.出現嗜睡、驚厥;5.拒食或喂養困難，有脫水征。

        七、按照成人和兒童分別增加“重型、危重型臨床預警指標”

        (一)成人

        1.外周血淋巴細胞進行性下降;

        2.外周血炎症因子如IL-6、C-反應蛋白進行性上升;

        3.乳酸進行性升高;

        4.肺內病變在短期內迅速進展。

        (二)兒童

        1.呼吸頻率增快;2.精神反應差、嗜睡;

        3.乳酸進行性升高;4.影像學顯示雙側或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內病變快速進展者;5.3月齡以下的嬰兒或有基礎疾病(先天性心髒病、支氣管肺發育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營養不良等)、有免疫缺陷或低下(長期使用免疫抑製劑)者。

        八、增加疑似病例排除標準

        疑似病例排除需滿足：連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24小時)，且發病7天後新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性。

        九、治療

        (一)一般治療中的氧療措施，增加“有條件可采用氫氧混合吸入氣(H2/O2 : 66.6%/33.3%)治療。”

        (二)抗病毒治療。刪除“洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應”，改為“要注意上述藥物的不良反應、禁忌症以及與其他藥物的相互作用等問題。”增加“對孕產婦患者的治療應考慮妊娠周數，盡可能選擇對胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠後再進行治療的問題，並知情告知。”

        (三)重型、危重型病例的治療。

        1.根據病理氣道內可見黏液及黏液栓形成，為改善通氣，有創機械通氣增加“根據氣道分泌物情況，選擇密閉式吸痰，必要時行支氣管鏡檢查采取相應治療。”

        2.增加“體外膜肺氧合(ECMO)相關指征”：

        ①在FiO2>90%時，氧合指數小於80mmHg，持續3-4小時以上;

        ②氣道平台壓≥35cmH2O。3.循環支持調強調“進行無創或有創血流動力學監測，在救治過程中，注意液體平衡策略，避免過量和不足。”

        4.增加“腎功能衰竭和腎替代治療”：除了查找腎功能損傷的原因外，對於腎功能衰竭的重症患者可選擇連續性腎替代治療(CRRT)，同時給出治療指征。

        5.對重型、危重型患者存在細胞因子風暴的，為清除炎症因子，阻斷“細胞因子風暴”，增加“血液淨化治療”。

        6.增加“托珠單抗”用於免疫治療：適應證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者”。給出了具體用法、用量，要注意過敏反應，有結核等活動性感染者禁用。

        7.其他治療措施中增加“兒童重型、危重型病例可酌情考慮使用靜脈滴注丙種球蛋白。妊娠合並重型或危重型患者應積極終止妊娠，剖腹產為首選。”

        (四)中醫治療增加了危重型出現機械通氣伴腹脹便秘或大便不暢，以及人機不同步情況下的中藥使用。

        十、“解除隔離標準”改為“出院標準”

        (一)出院標準仍為4條，前3條沒變。第4條增加“痰、鼻咽拭子等”呼吸道標本核酸檢測連續兩次陰性，采樣時間至少“間隔1天”，改為“至少間隔24小時”。

        (二)出院後注意事項。鑒於有少數出院患者出現核酸檢測複檢陽性的問題，為加強對出院患者的健康管理和隔離，將“應繼續進行14天自我健康狀況監測”改為“應繼續進行14天的隔離管理和健康狀況監測”，同時要求佩戴口罩，有條件的居住在通風良好的單人房間，減少與家人的近距離密切接觸，分餐飲食，做好手衛生，避免外出活動。