自從2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)最近在中國武漢的重症肺炎患者中鑒定出以來，它迅速在人群中傳播。截至2020年2月10日，在四大洲的25個國家已報道了2019-nCoV病例，已確診病例超過40000例，估計死亡風險約為2%。

        不幸的是，尚無批準用於治療人類冠狀病毒的藥物或疫苗。可以設想幾種方法來控製或阻止新出現的2019-nCoV感染，包括疫苗、單克隆抗體、基於寡核苷酸的療法、肽、幹擾素療法和小分子藥物。但是，新的幹預措施可能需要數月至數年的開發時間。鑒於2019-nCoV疫情的緊迫性，中國中南大學湘雅公共衛生學院的李廣迪(Guangdi Li)博士和比利時天主教魯汶大學雷加醫學研究所的Erik De Clercq博士根據對另外兩種由人類冠狀病毒引起的感染---重症急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒(MERS-CoV)---的治療經驗，著重關注重新利用已批準或正在開發的用於治療HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感病毒引起的感染的抗病毒試劑的潛力。相關結果以評述文章(Comment)的形式於2020年2月10日發表在Nature Reviews Drug Discovery期刊上，文章標題“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”。

        2019-nCoV的特征

        2019-nCoV是一種有包膜的正義單鏈RNA乙型冠狀病毒(beta-coronavirus)。與SARS-CoV和MERS-CoV相似，2019-nCoV基因組編碼非結構蛋白(比如3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶、木瓜蛋白酶樣蛋白酶、解旋酶、RNA依賴性RNA聚合酶)、結構蛋白(比如刺突糖蛋白)和輔助蛋白(圖1)。

        圖1.乙型冠狀病毒的潛在藥物靶點，圖片來自Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0。

        上麵提到的這四種非結構蛋白是病毒生命周期中的關鍵酶，而刺突糖蛋白(S)對於病毒進入細胞過程中的病毒-細胞受體相互作用是必不可少的。因此，這五種蛋白被認為是開發針對SARS-CoV和MERS2-CoV的抗病毒試劑的誘人靶標。

        對來自2019-nCoV的基因組序列的初步分析表明這四種2019-nCoV酶的催化位點高度保守，並與相應的SARS-CoV和MERS2-CoV酶具有高度的序列相似性，因而可能成為抗病毒靶標。此外，蛋白結構分析提示著在2019-nCoV、SARS-CoV和MERS2-CoV中，病毒酶中關鍵的藥物結合口袋很可能是保守的。因此，考慮將現有的MERS2-CoV和SARS-CoV抑製劑重新用於抑製2019-nCoV是合理的。接下來，李博士和Clercq博士討論了選定的候選藥物，重點關注已批準藥物或已在其他疾病的臨床試驗中測試過的實驗性藥物。表1提供了更長的抗冠狀病毒藥物列表，包括可能考慮用來篩選針對2019-nCoV的抗病毒藥物或者作為優化它們的起點的臨床前化合物。

        潛在被重新利用以抵抗2019-nCoV的候選藥物

        (1)病毒靶向試劑。已批準的核苷類似物(法匹拉韋和利巴韋林)和實驗性核苷類似物(瑞德西韋和加利地韋)可能具有抗2019-nCoV的潛力。以腺嘌呤或鳥嘌呤衍生物形式存在的核苷類似物靶向RNA依賴性RNA聚合酶，並在包括人冠狀病毒在內的各種RNA病毒中阻斷病毒RNA的合成。法匹拉韋(favipiravir, T-705)是一種批準用於流感治療的鳥嘌呤類似物，可以有效抑製諸如流感病毒、埃博拉病毒、黃熱病病毒、基孔肯雅病毒、諾如病毒和腸病毒之類的RNA病毒的RNA依賴性RNA聚合酶，近期的研究還報道它具有抗2019-nCoV的活性(在Vero E6細胞中的EC50=61.88 μM)。

        科學家們正在隨機臨床試驗中招募2019-nCoV患者，以評估法匹拉韋聯用幹擾素-α(ChiCTR2000029600)和法匹拉韋聯用baloxavir marboxil(一種獲批的靶向帽依賴性核酸內切酶的流感病毒抑製劑)(ChiCTR2000029544)的療效。

        利巴韋林是一種批準用於治療HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鳥嘌呤衍生物，已在SARS-CoV和MERS-CoV患者中進行了評估，但高劑量時它的貧血等副作用可能很嚴重，並且它是否具有足夠的抗2019-nCoV療效並不確定。

        瑞德西韋(remdesivir, GS-5734)是腺嘌呤衍生物的氨基磷酸酯前藥，它的化學結構類似於已批準的HIV逆轉錄酶抑製劑替諾福韋艾拉酚胺的化學結構。瑞德西韋在細胞培養物和動物模型中對MERS-CoV和SARS-CoV等RNA病毒具有廣譜的抗病毒活性，並且已經在一項針對埃博拉病毒的臨床試驗中進行了測試。最近的一項研究報道，瑞德西韋可抑製2019-nCoV(Vero E6細胞中的EC50=0.77 μM)，並且一名美國2019-nCoV患者在2020年1月接受靜脈注射瑞德西韋後康複了。2020年2月初啟動的兩項III期臨床試驗旨在評估針對2019-nCoV患者的瑞德西韋靜脈注射(第1天200 mg，隨後的9天每天100 mg)(NCT04252664和NCT04257656)，估計完成日期為2020年4月。

        加利地韋(galidesivir, BCX4430)是最初為HCV感染者開發的腺苷類似物，目前正處於早期臨床研究，旨在評估它在健康受試者中的安全性和抗黃熱病病毒的療效，它在臨床前研究中已顯示出針對包括MERS-CoV和SARS-CoV在內的許多RNA病毒的抗病毒活性。

        據報道，已批準的蛋白酶抑製劑，包括雙硫侖(disulfiram)、洛匹那韋(lopinavir)和利托那韋(ritonavir)，有抵抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性。雙硫侖是一種被批準用於治療酒精依賴的藥物，已被報道在細胞培養物中可抑製MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶樣蛋白酶，但缺乏臨床證據。

        科學家們已啟動臨床試驗(比如ChiCTR2000029539)在2019-nCoV患者中測試諸如洛匹那韋和利托那韋之類的HIV蛋白酶抑製劑。人們最初猜測洛匹那韋和利托那韋可以抑製MERS-CoV和SARS-CoV的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，並且在一項非隨機開放標簽試驗中，它們似乎與SARS-CoV患者的臨床結果改善相關。然而，HIV蛋白酶抑製劑是否能有效抑製2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶和木瓜蛋白酶樣蛋白酶具有爭議性。HIV蛋白酶屬於天冬氨酸蛋白酶家族，而這兩種冠狀病毒蛋白酶屬於半胱氨酸蛋白酶家族。此外，對HIV蛋白酶抑製劑進行專門優化，使得它們適應HIV蛋白酶二聚體催化位點的C2對稱性，但是這種C2對稱性口袋在冠狀病毒蛋白酶中不存在。如果HIV蛋白酶抑製劑改變宿主途徑以間接方式幹擾冠狀病毒感染，那麼它們的療效仍然是一個問題。

        刺突糖蛋白也是一種有前景的靶標。格瑞弗森(griffithsin)是一種源自紅藻的凝集素，可與各種病毒糖蛋白(包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白)表麵上的寡糖結合。格瑞弗森已在I期臨床研究中作為預防HIV的凝膠或灌腸劑進行了測試，但是在治療或阻止2019-nCoV時，應當重新評估刺突糖蛋白抑製劑的療效和給藥方式。

        (2)宿主靶向試劑。已被批準用於治療HBV和HCV的聚乙二醇化幹擾素alfa-2a和alfa-2b可能用於刺激2019-nCoV感染患者的先天性抗病毒反應，並且涉及幹擾素的臨床試驗已經啟動，比如一項臨床試驗對已批準的抗HCV藥物組合聚乙二醇化幹擾素-利巴韋林(ChiCTR2000029387)進行測試。但是，目前尚不清楚聚乙二醇化幹擾素和核苷化合物是否可以協同對抗2019-nCoV。由於存在與皮下幹擾素治療相關的多種不良反應，應當密切監測對它們的評估，並可能需要降低劑量或終止治療。

        已被批準用於治療其他人類疾病的小分子試劑可能會調節2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。作為一種已經批準的免疫調節劑，氯喹顯示出對2019-nCoV的抑製作用(在Vero E6細胞中的EC50=1.13 μM)，並且正在一項開放標簽臨床試驗(ChiCTR2000029609)中進行評估。已被批準用於腹瀉治療的硝唑尼特(nitazoxanide)也可以抑製2019-nCoV(Vero E6細胞中的EC50=2.12 μM)。這類小分子試劑的抗病毒療效都需要在臨床研究中進行評估。值得一提的是，盡管在過去的50年中，人們已經進行了許多嚐試來開發針對宿主的小分子以對抗病毒感染，但是隻有馬拉韋羅(maraviroc)被美國食品藥品管理局(FDA)批準用於HIV治療。

        展望

        考慮到對現有抗病毒藥物的安全性的了解，以及它們在某些情況下對密切相關的冠狀病毒的有效性，對它們進行重新利用可能是應對2019-nCoV的一個重要的近期策略。

        針對瑞德西韋的III期臨床試驗已經啟動，並且許多其他試驗也在中國正在開展，以測試各種治療選擇，比如鹽酸阿比朵爾(umifenovir)、奧司他韋(oseltamivir)和ASC09F(表1)。此外，50多種現有的MERS-CoV和/或SARS-CoV抑製劑，比如加利地韋、蛋白酶抑製劑GC813和化合物3k、解旋酶抑製劑SSYA10-001和核苷類似物吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)(表1)，可通過具有適當生物遏製能力的設施篩選它們的抗2019-nCoV活性。然而，已報道的現有MERS-CoV和/或SARS-CoV抑製劑的EC50和IC50值大多在微摩爾範圍內，在準備進行臨床評估之前很可能需要進一步優化它們的抗2019-nCoV活性。

        隨著正在進行的阻止2019-nCoV在全球範圍內傳播的努力，李博士和Clercq博士希望這次疫情可能在幾個月內消退，就像SARS-nCoV和MERS-nCoV疫情一樣。盡管如此，這次疫情突出表明人們迫切需要重新努力開發廣譜抗病毒藥物來對抗冠狀病毒。

        編者注：鑒於表1中列舉的現有藥物名單太長，詳細信息可從網址(https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286)下載。