背景：慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然病程階段的準確界定和疾病狀況的評估對於患者的有效管理和抗病毒藥物的合理使用具有重要的臨床意義。正常情況下，根據血清乙肝e抗原(HBeAg)狀態、HBV DNA和丙氨酸轉移酶(ALT)水平的常規標準，自然史可分為四個連續階段，即HBeAg陽性的非顯著性肝炎活動(NSHA)、HBeAg陽性的顯著性肝炎活動(SHA)、HBeAg陰性的NSHA和HBeAg陰性的SHA。然而，根據眾所周知的自然史中HBV DNA水平的演變，自然史也可以細分為六個連續的階段，即建立HBeAg陽性的NSHA和SHA，重新建立HBeAg陽性的NSHA和SHA，以及重新建立HBeAg陰性的NSHA和SHA。已確定的NSHA涉及ALT正常的高水平HBV DNA，已確定的SHA涉及降低ALT升高的高水平HBV DNA;重建的NSHA涉及ALT正常的低水平HBV DNA，重建的SHA涉及ALT升高的低水平HBV DNA。自然史階段的細分意味著HBeAg陽性SHA包括兩種類型的SHA，這意味著反向進化的HBV複製水平。但是，應該注意，重新建立的SHA從屬於已建立的SHA。商業化的定量HBV標記物包括乙肝表麵抗原(HBsAg)、HBeAg、乙肝核心相關抗原(HBcrAg)、乙肝e抗原抗體(抗HBe)、乙肝核心抗原抗體(抗HBc)、HBV DNA、HBV RNA 。其中，HBV DNA已被常規使用，HBsAg已被廣泛推廣。

        然而，盡管HBV DNA是劃分自然史階段的一個關鍵參數，其有效臨界值，尤其是HBeAg陽性的NSHA和SHA的臨界值，仍然存在爭議;盡管乙肝表麵抗原被推薦作為劃分自然病程階段的一個參數，但其定量標準尚未建立。雖然HBsAg與HBV DNA有內在聯係，但它與HBV DNA沒有必然聯係，特別是在HBeAg陰性的NSHA和SHA。HBsAg的來源包括整合到宿主基因組中的HBV共價閉合環狀DNA和HBV DNA。高水平的HBsAg和HBeAg可能直接抑製宿主對HBV的免疫反應，這可能與維持已確定的HBeAg陽性NSHA有關。

        評價了HBsAg在區分HBeAg陽性NSHA和SHA中的作用。然而，以前的研究有兩個局限性:首先，他們參考了傳統的劃分自然曆史階段的標準，包括HBV DNA，這意味著他們假定HBV DNA的性能是“最佳的”;第二，他們隻涉及未分層的HBeAg陽性隊列，這意味著他們忽略了重新建立的SHA的潛在幹擾。此外，HBV DNA在區分HBeAg陰性的NSHA和SHA中的能力已被認可。然而，以前的研究也有局限性:他們沒有考慮高水平的HBsAg對抑製免疫反應的潛在影響。這些局限性表明，以前的研究可能錯誤地估計了HBsAg和HBV DNA在劃分自然病史階段中的能力。考慮到HBsAg和HBV DNA之間的內在聯係，在劃分自然病程階段時，對HBsAg的合理評估應僅參考血清生化和肝髒病理學標準。考慮到高水平的HBsAg對免疫反應的挫傷，在劃分自然病程階段時，對HBsAg和HBV DNA的合理評估應包括可能具有高HBV複製(PHVR)和低HBV複製(PLVR)的HBeAg陽性亞隊列，以及可能具有高HBsAg表達(PHSE)和低HBsAg表達(PLSE)的HBeAg陰性亞隊列。

        目的:定量乙型肝炎表麵抗原(HBsAg)和乙型肝炎病毒(HBV) DNA在慢性HBV感染自然史中尚未得到合理評價。這項研究的目的是在自然史階段重新定性定量的HBsAg和HBV DNA。

        方法:分別有595和651名乙肝e抗原(HBeAg)陽性患者和485和705名HBeAg陰性患者被分配到早期和晚期隊列。根據“S形”受試者工作特征(ROC)曲線，確定了可能具有高HBV複製(PHVR)和低HBV複製(PLVR)的HBeAg陽性亞隊列，以及可能具有高HBsAg表達(PHSE)和低HBsAg表達(PLSE)的HBeAg陰性亞隊列。

        結果:在早期隊列、PHVR亞隊列和PLVR亞隊列中，HBsAg和HBV DNA預測HBeAg陽性顯著性肝炎活動性(SHA)的ROC曲線下麵積分別為0.655和0.541，0.720和0.606，0.553和0.725;晚期隊列、PHVR亞隊列和PLVR亞隊列的相關係數分別為0.646和0.501、0.798和0.622、0.603和0.674。在早期隊列、PHSE亞隊列和PLSE亞隊列中，HBsAg和HBV DNA預測HBeAg陰性SHA的AUC分別為0.508和0.745、0.573和0.780、0.577和0.729;晚期隊列、PHSE亞隊列和PLSE亞隊列分別為0.503和0.761、0.560和0.814、0.544和0.722。HBsAg ≤4.602 log10 IU/ml預測早期HBeAg陽性SHA的敏感性和特異性分別為82.6%和45.8%;晚期組分別為87.0%和44.1%。早期隊列中HBV DNA >3.301 log10 IU/ml預測HBeAg陰性SHA的敏感性和特異性分別為73.4%和60.8%;晚期組分別為73.6%和64.1%。

        圖1 HBeAg陽性和HBeAg陰性隊列中ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的散點圖和黃土回歸曲線。(A，C，E)早期HBeAg陽性和HBeAg陰性隊列。(B，D，F)晚期HBeAg陽性和HBeAg陰性隊列。黃土，局部估計散點圖平滑;穀丙轉氨酶;HBsAg，乙肝表麵抗原;HBeAg，乙肝e抗原;HBV DNA，乙肝病毒DNA;CBRT，立方根;log10，以10為底的對數。紅色和藍色曲線是HBeAg陽性和HBeAg陰性隊列中的黃土回歸趨勢線。平滑度由60%的跨度控製。

        表1HBsAg、HBeAg和HBV DNA與ALT、分級和分期之間的Spearman相關係數。

        圖2 HBsAg、HBeAg和HBV DNA預測HBeAg陽性和HBeAg陰性隊列及其亞隊列中SHA的ROC曲線。(A，D)早期和晚期HBeAg陽性隊列。(B，E)患有PHVR的早期和晚期HBeAg陽性亞組。(C，F)患有PLVR的早期和晚期HBeAg陽性亞hort。(G，J)早期和晚期HBeAg陰性隊列。(H，K)患有PHSE的早期和晚期HBeAg陰性亞隊列。(I，L)PLSE早期和晚期HBeAg陰性亞隊列ROC，接收機工作特性;HBsAg，乙肝表麵抗原;HBeAg，乙肝e抗原;HBV DNA，乙肝病毒DNA;PHVR，可能是高HBV複製;PLVR，可能是低HBV複製;PHSE，可能是高HBsAg表達;PLSE，可能是低HBsAg表達。

        表2HBsAg、HBeAg和HBV DNA預測血沉的AUC。

        表3HBsAg、HBeAg和HBV DNA預測SHA的臨界值和相應的診斷參數。

        表4HBsAg、HBeAg和HBV DNA單獨以及與ALT聯合預測病理狀態的比例。

        結論:定量HBsAg和HBV DNA是有價值的，但它們在劃分自然病程階段方麵的能力是不同的。

        原文出處：

        ZhangZ,LuW,HuangD,et al.Capabilities of hepatitis B surface antigen are divergent from hepatitis B virus DNA in delimiting natural history phases of chronic hepatitis B virus infection.Front Immunol2022;13