2型糖尿病(T2DM)和肝硬化是兩種常見的慢性疾病，每年分別造成全球500萬人和120萬人死亡。T2DM是各種病因的慢性肝病患者發生肝硬化的危險因素，而肝硬化對糖代謝的影響也會促進糖尿病的發生。

        肝硬化患者糖尿病患病率高達30.7%，顯著高於普通人群的11.2%。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是當前慢性肝病的主要病因，NAFLD和T2DM互為因果，合並T2DM的NAFLD患者肝硬化發病率顯著增高。薈萃分析表明，全球T2DM患者NAFLD和進展期肝纖維化患病率分別高達55.5%和4.8%，肝活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和進展期肝纖維化在T2DM患者的檢出率分別高達37.3%和17.0%。NAFLD和NASH是當前全球肝硬化和肝細胞癌(HCC)及其死亡病例不斷增加的重要原因。

        鑒於肝硬化患者糖尿病的診斷和治療與無肝硬化的糖尿病患者存在較大的差異，中國醫藥生物技術協會慢病管理分會組織消化病學、傳染病學、內分泌學等領域專家，聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，參考國內外最新研究文獻並結合各自臨床經驗撰寫草稿，經過3個多月的反複討論和修改，最終達成《肝硬化合並糖尿病患者血糖管理專家共識》(以下簡稱《專家共識》)，旨在為肝硬化合並糖尿病患者的健康教育、規範化診療及科學研究提供專業化的指導。

        中國醫學論壇報社特邀共識通訊作者、首都醫科大學附屬北京佑安醫院張晶教授和上海交通大學醫學院附屬新華醫院範建高教授撰寫共識解讀，以饗讀者。

作者：首都醫科大學附屬北京佑安醫院 杜曉菲 張晶，上海交通大學醫學院附屬新華醫院 範建高

肝硬化患者糖尿病患病率高，

需引起高度重視

        肝硬化，特別是存在肝功能損傷時，會影響糖代謝，甚至出現糖耐量降低和以餐後血糖升高為主的糖尿病。研究表明，大約隻有30%的肝硬化患者糖代謝正常。利用持續葡萄糖監測(CGM)技術發現，幾乎所有的肝硬化患者都有糖耐量降低或糖尿病。由於肝硬化的病因、肝病嚴重程度和糖尿病診斷方法的差異，文獻報道的肝硬化患者糖尿病患病率差異較大，介於14%~71%之間。一項納入8項研究、9705例患者的係統綜述顯示，肝硬化患者糖尿病患病率為30.7%，其中NAFLD相關肝硬化、隱源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分別為56%、51%、32%和27%。肝硬化患者糖尿病的危險因素包括年齡大、超重和有T2DM家族史。因此，我們建議肝硬化患者常規篩查糖尿病。

肝硬化患者糖尿病的臨床分型

我國學者認為存在肝源性糖尿病

        肝硬化患者合並的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在爭議。美國糖尿病協會(ADA)提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病(HD)這一亞型，但考慮到：① 肝硬化患者糖尿病患病率顯著高於普通人群;② 67%的糖尿病在肝髒移植術後緩解;③ 肝硬化的病理生理學改變可以誘發高胰島素血症、胰島素抵抗和餐後高血糖，我們認為存在肝源性糖尿病。對於慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精濫用和自身免疫性肝病等導致的肝硬化患者，如果T2DM發生於肝硬化之前，則定義為肝硬化合並T2DM，否則就歸類為HD。

        HD的臨床特征

        與T2DM相比，HD的臨床特征為：① 與肥胖、T2DM家族史等代謝和心血管危險因素的相關性較低;② 並發糖尿病視網膜病變、心血管疾病、糖尿病足和慢性腎病的風險低;③ 高滲性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等並發症少見;④ 易發生與肝功能受損嚴重程度相關的低血糖;⑤ 肝移植術後部分患者糖尿病可以緩解。

 HD的發病機製

        HD有其獨特的發病機製：與肝硬化患者並存的肝組織炎症和肌少症可以誘發胰島素抵抗和肝髒對葡萄糖利用受損，導致胰島β細胞反應性高分泌胰島素，而肝功能減退和門體分流也可導致對胰島素的清除率降低和高胰島素血症，伴隨的抗胰島素激素，如胰高血糖素、生長激素、胰島素樣生長因子及遊離脂肪酸和炎性細胞因子水平升高，共同導致肝硬化相關胰島素抵抗和高血糖。肝硬化患者對晚期糖基化終末產物(AGE)清除能力下降以及肝肺綜合征相關低氧血症等也可以誘發胰島素抵抗和胰島β細胞功能不全。以上這些機製都可導致肝硬化患者發生糖尿病，即HD。

肝硬化患者糖尿病的臨床分型

        NAFLD與T2DM有共同的危險因素和相似的發病機製。NAFLD患者是T2DM的高危人群，而T2DM是NAFLD發展為肝硬化和HCC的獨立危險因素。與無T2DM的NAFLD患者相比，合並T2DM的NAFLD患者嚴重肝病發生風險增加2倍。與其他肝硬化患者不同，NAFLD相關肝硬化患者糖尿病的發病機製和臨床特征與T2DM相似，因此可作為一個獨立的類型。T2DM可以發生在NAFLD相關肝硬化之前或之後。

        綜上，肝硬化患者合並糖尿病可以分為4種類型：NAFLD相關肝硬化合並T2DM、其他原因肝硬化合並T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合並特殊類型糖尿病。

糖尿病是肝硬化相關並發症及其死亡的獨立預測因素

        與無糖尿病的肝硬化患者相比，合並糖尿病的肝硬化患者肝病並發症(包括HCC風險)以及肝病和全因死亡率均顯著增高。我國一項研究證實，T2DM增加了乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝髒失代償風險。T2DM使男性HCC及其死亡風險分別增加2.16倍和2.26倍，使女性HCC及其死亡風險分別增加1.85倍和2.01倍。此外，糖尿病還增加肝硬化患者肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血和感染風險。因此，糖尿病被公認為是肝硬化相關並發症及其死亡的獨立預測因素。

肝硬化患者糖尿病診斷和監測

        非肝硬化糖尿病的診斷主要依據空腹血糖(FPG)、口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗2小時血糖(2hPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)。然而，肝功能受損的肝硬化會影響這些指標診斷糖尿病的敏感性。采用FPG≥7.0 mmol/L作為肝硬化患者合並糖尿病，特別是肝源性糖尿病的診斷界值，會因為敏感性降低而出現較多的漏診病例。

        HbA1c容易受到人體狀態和多種疾病的影響。飲酒可以獨立於血糖變化而降低糖化血紅蛋白水平。HbA1c水平與紅細胞壽命呈正相關，肝硬化患者因脾功能亢進、消化道出血、造血原料缺乏等導致貧血和HbA1c降低，從而降低HbA1c診斷糖尿病的敏感性。因此，FPG和HbA1c不適合用於肝硬化合並糖尿病患者的血糖監測，特別是合並貧血或肝功能損傷患者。對於FPG未達到糖尿病診斷標準的肝硬化患者，特別是肝功能損傷的肝硬化患者，建議常規通過OGTT試驗2hPG診斷糖尿病。

        肝硬化患者容易出現夜間低血糖事件，對於低血糖高危人群需要密切監測血糖。肝硬化患者低血糖的危險因素主要包括肝功能損害重、FPG水平低、飲酒、禁食狀態或進食量少以及接受胰島素或磺脲類藥物治療。一項采用連續血糖監測(CGM)技術的研究發現，HbA1c>7.0%的非貧血肝硬化患者夜間低血糖發生率為20%，而HbA1c<7.0%的患者夜間低血糖發生率高達34%。對於合並糖尿病的肝硬化患者，特別是在應用胰島素、磺脲類藥物或格列奈類藥物治療時，短期或長期應用CGM有助於監測患者的血糖控製情況和發現夜間低血糖。對於肝功能中度和重度損傷的肝硬化合並糖尿病患者，可考慮通過毛細血管血糖監測進行自我管理。

患者容易出現低血糖，

血糖控製目標需個體化製定

        肝硬化合並糖尿病，特別是HD患者，需要按照肝功能分級和年齡確定血糖控製目標。

        首先，對於肝功能良好、無糖尿病合並症的非老年肝硬化患者，血糖控製目標為：① 用HbA1c來監測血糖時，HbA1c<7.0%，無明顯低血糖發生;如果能安全實現比HbA1c<7%更嚴格的目標，且無顯著的低血糖或其他藥物不良反應，也是可以接受的，甚至是有益的;預期壽命有限的患者，或治療的危害大於益處的患者HbA1c目標略高(例如8%)可能更合適。② 用CGM監測血糖時，血糖控製目標為血糖達標時間>70%，且血糖低於目標的時間<4%。

        其次，對於肝功能受損的非老年肝硬化患者，其預後主要取決於肝病並發症而非代謝性心血管事件，這些患者的餐前毛細血管血糖建議維持在5.5~11.0 mmol/L之間，特別是接受胰島素治療期間。過度提高胰島素劑量會增加低血糖風險，注射速效胰島素的失代償期肝硬化患者更容易出現餐後遲發低血糖現象，需要密切監測血糖。

        再次，≥65歲的老年肝硬化合並糖尿病患者常有多種基礎疾病，認知能力和自我管理能力下降，預期壽命較短，建議這些患者適當放寬血糖、血壓和血脂等控製目標。2021年，ADA發布的《老年糖尿病患者醫療護理標準》建議，對伴有慢性疾病的T2DM患者，HbA1c目標可以設定為<8.0%，空腹和餐前血糖為5.0~8.3 mmol/L，血壓<140/90 mmHg，並且可以應用他汀類藥物治療血脂紊亂(除非有禁忌證或不能耐受應用他汀類)。這個標準同樣可供合並代償期肝硬化的老年T2DM患者參考。

肝硬化合並糖尿病患者降糖藥物選擇

降糖藥物治療須考慮肝硬化對藥物的影響

        在肝硬化時，改變的肝髒血流、液體分布、血漿蛋白、腸黏膜通透性和腸道菌群等諸多因素都可能影響藥物的吸收、分布、代謝、清除和生物利用度。通過肝髒細胞色素P450酶係統代謝的藥物，在肝硬化時其代謝可能會發生很大改變。並存的腎損害可導致藥物或其代謝物蓄積。肝細胞數量減少和功能減退以及門體分流導致胰島素清除減少，可增加低血糖風險，導致胰島素需求量變多且難以預估。肝髒在乳酸代謝過程中起重要作用。肝硬化患者應用二甲雙胍等藥物可能增加乳酸性酸中毒、低血壓和腎功能不全等風險。此外，低白蛋白血症會增加高蛋白結合藥物的遊離血漿濃度，某些口服降糖藥物還具有肝毒性。當前，降糖藥物的品種很多，肝硬化患者選擇降糖藥物種類和劑量時須綜合考慮以上因素。

 降糖藥物選擇

        ① 二甲雙胍二甲雙胍有可能減少慢性肝病合並糖尿病患者HCC的發生風險，可用於肝功能良好和肝功能輕度損傷的肝硬化患者。肝功能中度和重度損傷的肝硬化患者或合並腎功能不全時應停用二甲雙胍。

        ② 吡格列酮 吡格列酮是胰島素增敏劑，在肝髒代謝，目前尚無肝功能不全患者吡格列酮的藥代動力學數據。薈萃分析表明，吡格列酮可有效緩解NASH並可能改善肝纖維化。可用於肝功能良好或輕度損傷的肝硬化患者，需警惕體質量增加、心力衰竭、骨折等副作用。

        ③ 磺脲類和格列奈類藥物 這兩類藥物對T2DM患者都沒有心血管獲益且有發生低血糖風險，ADA和歐洲糖尿病研究協會(EASD)指南不推薦其作為T2DM的一線治療，同樣，兩類藥物也不作為肝硬化合並糖尿病患者的一線推薦用藥。

        ④ DPP-4抑製劑二肽基肽酶-4(DPP-4)抑製劑是葡萄糖依賴性胰島素促分泌劑，主要通過腎髒排泄，不易誘發低血糖反應且不增加體質量。在肝功能受損時，各種DPP-4抑製劑的藥代動力學雖然都會發生一定程度的變化，但利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能損傷患者無須調整劑量，西格列汀和阿格列汀可以用於輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，而維格列汀僅用於肝功能良好的肝硬化患者。

        ⑤ SGLT-2抑製劑 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑製劑通過增加腎髒葡萄糖排泄來降低血糖，不引起低血糖反應，並具有心血管和腎髒獲益。ADA和EASD指南推薦SGLT-2抑製劑作為T2DM患者一線或二線降糖藥物，特別適用於合並心血管疾病、高和極高心血管風險以及慢性腎病或心力衰竭患者。薈萃分析和來自大型Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗報告表明SGLT-2抑製劑不會引起肝損傷，但肝硬化患者長期應用的安全性和有效性還沒有被專門研究。臨床前研究和概念驗證性臨床研究顯示，SGLT-2抑製劑對NAFLD患者可能有降酶甚至改善脂肪性肝炎的作用。鑒於SGLT-2抑製劑有脫水、低血壓和血糖正常的酮症酸中毒(特別是同時應用胰島素治療的晚期T2DM患者)等副作用，可謹慎用於肝功能良好的肝硬化患者。

        ⑥ 阿卡波糖阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑製劑，不宜用於血糖增高明顯的糖尿病患者，且無降低主要心血管事件風險的作用。可以安全用於輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，重度肝功能損傷者應避免使用該藥物。

        ⑦ GLP-1RA胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而降低血糖。GLP-1RA還作用於中樞神經係統，增加飽腹感，減少進食量，從而有減輕體質量的作用。肝髒不是GLP-1RA清除的主要器官。利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽可用於肝功能良好或輕度肝功能損傷的肝硬化患者，中度肝功能損傷者須謹慎應用這些藥物。不推薦艾塞那肽和利司那肽用於肝功能損傷的肝硬化合並糖尿病患者的治療。

        ⑧ 胰島素 胰島素是肝硬化合並糖尿病患者最安全和有效的降糖藥物之一，可用於任何程度肝功能受損的肝硬化患者，可作為中度至重度肝功能損傷肝硬化患者的一線用藥。接受胰島素治療的肝硬化患者需要通過定期監測血糖甚至血液胰島素濃度來調整劑量，從而減少低血糖和高血糖風險。

肝硬化合並糖尿病患者綜合治療

生活方式管理

        T2DM患者需要通過糖尿病飲食和增加運動等措施加強藥物的治療效果，但肝硬化患者常存在營養不良、肌少症和低血糖傾向，因此必須個體化管理肝硬化合並糖尿病患者的生活方式。對於超重和(或)肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推薦與無肝硬化患者相同的飲食控製和體育鍛煉方案來減重和治療糖尿病，但應保持適量的蛋白質攝入(每天1.2~1.5 g/kg理想體質量)以便在減重過程中維持瘦體質量。合並營養不良或肌少症患者則應進行營養支持，營養補充策略可遵循與無肝硬化患者相同的原則，通過“夜間加餐”縮短夜間禁食時間促進蛋白質合成，並避免饑餓狀態。

其他藥物治療

        T2DM患者通常需要同時應用調脂的他汀類藥物、抗血小板聚集的阿司匹林和降血壓藥物等，以防治心血管疾病及其並發症，這些針對代謝綜合征組分的藥物品種和劑量的選擇同樣需要綜合考慮肝硬化患者的病因、肝髒功能和年齡等因素。目前認為他汀類藥物和阿司匹林可以降低慢性肝病合並T2DM患者肝硬化和HCC的發生風險，肝功能良好和輕度損傷的肝硬化患者可以安全使用這些藥物。

共識對臨床工作的指導意義

        肝硬化患者中糖尿病流行率高達30%，同時非酒精性脂肪性肝病相關肝硬化日益增多，且大部分合並糖尿病，因此肝硬化合並糖尿病患者的診斷和治療問題越來越突出。然而，對肝硬化合並糖尿病的臨床分型、診斷策略、血糖控製目標和藥物選擇均缺乏明確的共識。針對以上問題，經過多位專家反複討論，達成了本共識。最主要解決的問題是：① 通過概述肝硬化合並糖尿病的流行病學及轉歸，強調醫生應重視該疾病。② 將肝硬化合並糖尿病分為四型，明確提出了肝源性糖尿病這一亞型，並將NAFLD相關肝硬化合並T2DM列為一個單獨亞型，其他兩型為肝硬化合並T2DM及肝硬化合並特殊類型糖尿病。不同亞型在臨床表現、轉歸及治療方麵存在顯著差異，為臨床醫生更好地診治及隨訪患者奠定了基礎。③ 明確提出診斷標準，應該以OGTT試驗2hPG為最佳診斷方法，而不是空腹血糖和糖化血紅蛋白。④ 明確提出了肝硬化合並糖尿病患者的血糖控製目標應該根據肝功能狀態確定。肝功能越差，血糖控製越寬鬆。⑤ 歸納了現有降糖藥物在肝硬化患者中的代謝特點、如何根據肝功能選擇降糖藥物以及如何逐步放寬對血糖的嚴格控製，為臨床醫生選擇恰當的藥物提供了精確指導。

        由於本領域的循證醫學證據嚴重缺乏，因此《專家共識》在解決上述問題的同時，還提出了需要解決的臨床問題。希望廣大醫師通過閱讀《專家共識》能夠關注肝硬化合並糖尿病這個特殊人群，認真診療，積極研究，以實現對患者的精確管理。