編者按

由中國抗癌協會主辦，河南省腫瘤醫院（鄭州大學附屬腫瘤醫院）、河南省癌症基金會承辦，國際抗癌聯盟（UICC）、中國工程院醫藥衛生學部、中國整合醫學發展戰略研究院共同協辦的2021中國腫瘤學大會（CCO）將於2021年12月23-26日在鄭州市隆重召開。

日前，2021 CCO主旨報告專家塵埃落定，7位大咖將於2021中國腫瘤學大會為全國腫瘤醫務工作者奉獻一場精彩絕倫的學術盛宴。本期【2021 CCO】專題搶先看主旨報告詳情內容。

主旨報告專家

郝繼輝  教授

天津市腫瘤醫院黨委副書記、院長、主任醫師

國家腫瘤臨床醫學研究中心執行副主任

中國抗癌協會科技獎一等獎和天津市科技進步一等獎等獎項4項

中國抗癌協會常務理事

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會候任主委

題目：胰腺癌肝轉移——困境逢出路

前言背景

胰腺癌是公認的惡性度最高的腫瘤，5年生存率不足10%。胰腺癌診治困難主要在於其起病隱匿、轉移迅速。肝髒是胰腺癌最易發的轉移器官，與其他腫瘤不同，胰腺癌肝轉移表現出以下三大特征：小腫瘤並發大轉移，根治術後短期內仍出現肝轉移，肝轉移確診後平均生存期極短，僅3-6個月。

胰腺癌肝轉移的發生發展機製及幹預策略是學界公認的難題。郝繼輝教授作為國內外知名的胰腺腫瘤專家，帶領團隊在該領域深耕10餘年，探索腫瘤微環境在胰腺癌肝髒轉移中發揮的作用，闡明了纖維化、乏氧、免疫抑製以及異常血管新生等多個腫瘤微環境（TME）特征參與促進胰腺癌肝轉移的作用機製，取得係列創新性成果：創新性地揭示了IL-35、ESE3、FOXP3等驅動胰腺癌發生肝轉移的蛋白分子，多維度解析了胰腺腫瘤微環境特征，並確定了多個可用於臨床檢測和治療的靶點，創新性地開展臨床轉化研究，相關腫瘤微環境高親和納米化藥物的設計思路和載體藥物被國內外同行多次引用和借鑒，為新的治療策略和藥物開發提供了臨床前依據。團隊的創新性研究為胰腺癌肝轉移的研究與診治開辟了新的路徑，具有良好的臨床應用前景，產生了良好的社會效益並提升我國胰腺腫瘤學科國際學術影響力。

TME相關的轉錄因子EHF和FOXP3參與胰腺癌浸潤免疫細胞的重塑過程

免疫治療為腫瘤治療打開一扇新的大門，全球範圍內，針對不同的免疫微環境特點以及不同免疫抑製細胞的亞群也有相應的藥物在開展臨床試驗（如針對巨噬細胞目前開展的有CD11b、CSF1R抗體以及YI3Kγ阻滯劑，針對MDSC為ly6G抗體以及CXCR2 inhibitor，針對Treg有TGFβ、CD25、CTLA4抗體，針對Breg有IL10、IL35中和抗體，針對耗竭性T細胞有PD1、PDL1、CTLA4及IL27抗體，針對DC分化障礙有CD40、Flt3L抗體，針對T細胞阻隔有TCR、CART治療）。然而，針對胰腺癌的免疫治療研究卻陷入窘境，究其原因是缺乏對胰腺癌免疫微環境特征全麵和準確的闡述。現有研究根據免疫微環境對胰腺癌進行初步分型（包括免疫沙漠型、免疫排斥型、炎性表型），郝繼輝教授團隊在此基礎上，創新性闡明腫瘤TME相關的轉錄因子EHF和FOXP3參與胰腺癌浸潤免疫細胞的重塑過程，並將腫瘤幹細胞與免疫微環境重塑有機結合在一起，為胰腺癌的免疫治療提供全新的視角。

我們研究發現轉錄因子EHF缺失導致胰腺癌分泌更多的TGFβ以及GM-CSF,進而誘導Treg細胞、MDSC的聚集以及CD8+T細胞凋亡及耗竭。轉錄因子FOXP3在胰腺癌細胞的異位特異性表達並通過上調CCL5以及PD-L1的表達促進Treg細胞向腫瘤微環境的趨化浸潤，參與增強免疫抑製，轉錄因子EHF和FOXP3可以作為胰腺癌抑製性免疫微環境重塑的分子標簽。EHF表達減低同時促進CXCR4表達上調，誘導腫瘤幹性表型並加重免疫抑製，提示腫瘤幹細胞與免疫微環境之間存在交互作用。基於此研究的CXCR4阻斷劑BL-8040的二期臨床試驗正在開展，即COMBAT的臨床試驗（NCT02826486）旨在評估靶向腫瘤細胞幹性協同免疫治療在胰腺癌中發揮抗腫瘤作用。

與此同時，我們在另一項研究聯合應用OX40激動劑和PD-1阻斷劑誘導原位腫瘤縮小及轉移灶消失。應用質譜流式檢測腫瘤浸潤T淋巴細胞，發現其免疫治療效果歸因於激活OX40和阻斷PD-1聯合激發了T淋巴細胞免疫記憶的形成和T細胞耗竭的減少。結合臨床應用胰腺癌患者的TCGA數據印證了OX40信號的激活和PD-1通路的下調對患者生存獲益。

IL-35、BICC1基因調節血管間質以促進腫瘤血管生成

腫瘤新生血管為原發腫瘤提供養料，促進腫瘤生長，同時新生血管又是導致腫瘤細胞進入血循環並發生轉移的主要路徑。但其生成新生血管多是不成熟有缺陷的，血管內皮缺乏基底膜且完整性不良，導致腫瘤細胞易進入血循環形成CTC。高速運動的CTC隨血流在靶器官內選擇性黏附於血管內皮上，結合粘附分子以出血管過程侵襲靶器官。我們研究發現多條VEGF非依賴性血管生成途徑被激活，明確了傳統抗血管生成治療在胰腺癌中失敗的原因。通過單細胞測序、生物信息學分析等手段已篩查鑒定出驅動胰腺癌特征性血管生成的關鍵基因。IL-35通過招募單核細胞，促使其分泌血管生成因子CXCL1及CXCL8，激活胰腺癌血管生成，抗IL35抗體抑製胰腺癌血管生成並增強吉西他濱的化療效果。BICC1通過調控炎性因子LCN2，在胰腺癌的VEGF非依賴性途徑中引起貝伐單抗耐藥。BICC1低表達的胰腺癌中，貝伐單抗具有一定的抑瘤效果；BICC1高表達的胰腺癌組織，阻斷BICC1信號通路可以有效地抑製腫瘤血管生成。IL35過表達後，通過上調血管內皮粘附分子ICAM1表達，增強胰腺癌細胞的血管黏附過程及跨內皮遷移過程，促使胰腺癌肝轉移。基於我們前期的研究，哈佛大學醫學院Moses教授團隊進行了轉化研究，他們也發現胰腺癌組織內ICAM1表達也明顯地上調，采用ICAM1抗體阻斷IL35/ICAM1信號通路後可以明顯的抑製胰腺癌肝轉移的發生。

腫瘤相關成纖維細胞（CAF）在胰腺癌肝轉移重要作用

胰腺癌的微環境由大量的間質成分組成，包括多種間質細胞和細胞外基質成分，它們在胰腺癌肝轉移的各個階段都發揮著重要作用，既能促進“種子”的散播，又能幫助形成合適的“土壤”，促進“種子”在靶器官的定植和生長。因此在靶向“種子”的各種治療均不理想的情況下，郝繼輝教授認為靶向微環境中的間質可能是治療胰腺癌轉移的一個重要突破口。

胰腺癌間質中的腫瘤相關成纖維細胞（CAF）在TME中含量多且分泌旺盛，在胰腺癌肝轉移過程中，其通過旁分泌TGF-β等細胞因子促進腫瘤細胞發生EMT並抑製腫瘤免疫；通過分泌MMP9、VEGF等細胞因子促進腫瘤進展以及血管生成，調節TME中間質壓力，纖維化影響藥物遞送並分泌炎性因子誘發腫瘤耐藥。本團隊發現在胰腺癌微環境中CAF通過激活內質網應激相關通路PERK-eIF2a-ERK1/2信號通路發生轉分化，獲得內皮細胞表型及功能，直接參與腫瘤血管生成，促進胰腺癌肝轉移。我們首次鑒定出一類表達CD144的CAF（其表達率大約為29%），功能實驗證實該類CD144+CAF與腫瘤轉移與白蛋白紫杉醇耐藥密切相關。

基於此我們提出靶向胰腺癌微環境中CAF的轉化治療策略。目前精準靶向CAF的治療策略大致可分為五類：（1）通過如α-SMA等標誌物靶向清除CAF；（2）通過ATRA等藥物使得激活的CAF正常化（normalize）為靜息態；（3）通過靶向Shh等信號通路從而靶向CAF；（4）通過透明質酸酶PEGPH20等藥物降低胰腺癌間質壓力，從而提高藥物遞送；（5）通過納米技術包被藥物進入CAF，從而提高藥物遞送效率

靶向胰腺癌肝轉移的“三二一”治療策略

基於前麵一係列圍繞胰腺癌肝轉移的研究成果，本研究團隊首次對胰腺癌肝轉移生物學行為進行全景化描述，也初步建立了靶向胰腺癌肝轉移的“三二一”治療策略：“三個重塑”即基質重塑、血管重塑和免疫重塑；“兩個抑製”即抑製腫瘤幹性、抑製腫瘤著床；“一個監測”即監測循環CTC及ctDNA，以建立胰腺癌肝轉移的全程、精準診療體係。

胰腺癌微環境特征綜合分析

團隊利用臨床平台優勢，基於20例胰腺癌肝轉移患者配對的原發灶和轉移灶的單細胞測序和對胰腺癌微環境細胞基因特征分析將胰腺癌分為星形細胞優勢型、免疫抑製豁免型、血管新生優勢型和其他型，並繪製了每個胰腺癌患者的間質指紋，為後續的臨床試驗設計和治療方案選擇提供重要依據。通過基礎轉化性研究，我們根據ESE3、IL35及CD144三個marker鑒別此三種具有間質指紋的不同類型轉移性胰腺癌，在體外實驗驗證敏感的化療方案基礎上，分別針對不同的marker聯合應用小分子抑製劑及靶向藥物，設計了不同組別的臨床試驗，以期通過這種貫徹精準而又不失個體化特點的臨床試驗為更多的轉移性胰腺癌患者尋找靶向間質的新型治療方案。