近日，世衛組織在日內瓦發布新報告說，全球約3.25億人攜帶慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，絕大多數人無法獲得合適的檢測和治療，這一公共衛生重大挑戰需要全球緊急反應。這份報告顯示，2015年病毒性肝炎造成134萬人死亡，這與結核病和艾滋病導致的死亡人數相當。然而，結核病和艾滋病死亡率已在下降，肝炎死亡率卻在上升。這裏梅斯小編整理了近期關於乙肝的重要研究進展與大家一同分享。

        【1】Lancet Gastroen Heptaol：核苷酸類似物治療的乙肝患者該不該添加幹擾素治療?

        最近一期的The Lancet Gastroenterology & Heptaology上在線發表了一項隨機對照的開放性研究，對此治療方案進行了評價。

        來自法國的研究人員招募了30個法國肝病三級護理中心的18-75歲的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，這些患者被穩定的核苷(酸)類似物方案治療了至少1年且血清HBV DNA陰性。通過計算機產生的隨機排列分層將患者中央隨機化分為四塊：根據HBsAg滴度分為<2.25 log10IU/mL組和≥2.25 log10 IU/mL組，並將這兩組分別1：1隨機分配接受：在NA治療方案中加入為期48周的聚乙二醇幹擾素α-2a治療，180μg/周，皮下注射;或隻接受穩定核苷(酸)類似物方案治療。

        在2011.1.20-2012.7.18間，研究人員隨機分配了185例(92 [ 50% ]例聚乙二醇幹擾素和NA治療，93 [ 50% ]例隻接受NA治療)患者。在96周時，在聚乙二醇幹擾素聯合NA治療組的90例患者中7例報告了HBsAg消失，而NA單獨治療的93例患者中隻報告了3例。幹擾素組的90例患者中85(94%)例服用了聚乙二醇幹擾素，3例(4%)的劑量減少，17例(20%)出現了早期停藥。聚乙二醇幹擾素聯合NA的治療方案組的3或4級不良事件比NA單獨治療組更頻繁。(文章詳見——Lancet Gastroen Heptaol：核苷酸類似物治療的乙肝患者該不該添加幹擾素治療?)

        【2】Hepatology：袁正宏教授發現宿主限製乙肝病毒複製及cccDNA表觀調控的機製

        日前，來自複旦大學的研究首次揭示了宿主蛋白質精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)在限製乙型肝炎病毒(HBV)轉錄及複製中的作用及機理並發現病毒cccDNA微小染色體組蛋白4精氨酸3(H4R3)的對稱雙甲基化修飾與cccDNA的轉錄抑製密切相關。

        袁正宏課題組通過篩選一係列已知的宿主甲基轉移酶及去甲基化酶，鑒定到PRMT5蛋白具有顯著抑製cccDNA微小染色體轉錄活性的功能;進一步研究發現PRMT5可在病毒核心蛋白(HBc)的輔助下相對特異地結合至cccDNA微小染色體，並在BrgI相關hSWI/SNF染色質重塑子的參與下介導了cccDNA上H4R3的對稱雙甲基化修飾(H4R3me2s)，由此導致cccDNA上RNA聚合酶Pol II結合的減少進而轉錄受抑製;利用染色質免疫沉澱(ChIP)的方法，研究人員進一步在HBV感染細胞模型及慢性乙肝患者肝穿標本中確認了cccDNA上H4R3me2s的含量與cccDNA轉錄活性間呈顯著負相關。

        令人意外的是，PRMT5除可在細胞核中發揮抑製cccDNA轉錄的作用外，細胞漿定位的PRMT5還可以甲基轉移酶活性非依賴的方式與病毒聚合酶蛋白的逆轉錄酶及RNA酶H結構域結合，從而幹擾病毒聚合酶參與的病毒前基因組RNA的包裝及導致病毒核心顆粒DNA的產生減少，進而抑製病毒複製及可能影響cccDNA的回補。(文章詳見——Hepatology：袁正宏教授發現宿主限製乙肝病毒複製及cccDNA表觀調控的機製)

        【3】Sci Rep：血清HBcrAg是乙肝HBV-DNA的一種新型標誌物!

        近期，一項發表在雜誌Sci Rep上的研究旨在探討血清定量HBcrAg(qHBcrAg)是否為肝內共價閉合環狀DNA(cccDNA)的一種替代標誌物。

        此項研究共有139名患者進行肝活檢，包括59名免疫耐受(IT)階段患者，52名免疫清除(IC)階段患者，18名低複製(LR)階段患者以及10名重新激活階段患者。所有IC期的患者均接受恩替卡韋(ETV)治療，其中有32例患者在24個月時接受第二次肝活檢。

        在這些患者中，qHBcrAg與肝內cccDNA強相關，優於qHBsAg和HBV DNA。在IT，IC，LR和再激活階段的患者中也觀察到類似的發現。在IC期第二次肝活檢的32例ETV治療的患者中，肝內cccDNA的下降伴隨著qHBcrAg和qHBsAg的變化。然而，與qHBsAg相比，qHBcrAg的變化更強烈地與肝內cccDNA下降相關。(文章詳見——Sci Rep：血清HBcrAg是乙肝HBV-DNA的一種新型標誌物!)

        【4】Hepatology：郭德銀團隊發現乙肝病毒致癌新機製

        近期，武漢大學郭德銀教授研究組乙肝病毒最新研究成果，明確了乙肝病毒e抗原(HBeAg)與肝細胞癌發生的關係及其分子機製。該研究揭示了乙肝病毒HBeAg及其前體通過結合NUMB蛋白進而影響一種重要抑癌因子p53的活性進而促進肝細胞腫瘤發生。

        研究表明，HBeAg結合NUMB蛋白後，能促進HDM2對p53蛋白的泛素化，促進p53降解;HBeAg也能夠降低p53蛋白乙酰化水平及改變其核質分布，使其更多的分布在細胞質中進而降低其轉錄活性。該論文解釋並驗證了之前關於HBeAg的流行病學研究結果，揭示HBeAg直接參與肝細胞腫瘤發生，並闡述了其促進肝癌發生的分子機製，該工作對全麵了解乙肝病毒的致癌具有相對重要的理論意義，為防治該類疾病提供了新的思路和理論基礎。(文章詳見——Hepatology：郭德銀團隊發現乙肝病毒致癌新機製)

        【5】Lancet Glob Health：孕前感染乙肝增加早產風險

        近日，國際著名醫學期刊《柳葉刀·全球衛生》在線發表了北京大學公共衛生學院劉民教授課題組與國家衛生計生委婦幼健康服務司合作完成的一項大規模人群隊列研究成果。該項研究發現，女性孕前乙肝病毒(HBV)感染增加了早產的風險。

        劉民課題組利用 2010 年~2012 年國家免費孕前優生項目中 31 個省份 220 個縣的 489965 名育齡女性孕前健康體檢以及妊娠結局隨訪數據，采用隊列研究的方法，探討了婦女孕前乙肝病毒感染與子代早產風險之間的關係。

        研究結果顯示，孕前未感染 HBV 組、HBsAg(乙肝表麵抗原)陽性但 HBeAg(乙肝 e 抗原)陰性組、HBsAg 和 HBeAg 同時陽性組的早產率(孕周小於 37 周)分別為 5.2%、6.5% 和 6.2%，早期早產率(孕周小於 34 周)分別為 1.4%、1.7% 和 1.9%。與未感染 HBV 的婦女相比，婦女孕前 HBsAg 陽性但 HBeAg 陰性者的早產和早期早產風險分別增加了 26% 和 18%;HBsAg 和 HBeAg 同時陽性者的早產和早期早產風險分別增加了 20% 和 34%。(文章詳見——Lancet Glob Health：孕前感染乙肝增加早產風險)

        【6】Hepatology：間充質基質細胞可提高乙肝患者生存率!

        由於治療選擇比較局限，乙型肝炎病毒(HBV)導致的急性慢性肝衰竭(ACLF)的死亡率很高。但是目前在臨床前瞻性研究和臨床研究已經證明，選擇間充質基質細胞(MSC)的治療有利於肝損傷患者的恢複。一篇發表在Hepatology的文章對此開展研究，以驗證該結論的可靠性。

        試驗假設通過MSC治療可以改善HBV相關ACLF的結果。從2010年至2013年，共有110例HBV相關ACLF患者參加了這項開放標簽非盲性隨機對照研究。其中，對照組(n = 54)僅用標準藥物治療(SMT)治療。實驗組(n = 56)每周輸注1.0×10^5個細胞/ kg同種異體骨髓來源的MSC。研究人員在隨訪24周後對記錄數據進行統計分析。

        隨訪結果顯示，MSC組累積生存率為73.2%，而SMT組為55.6%。試驗開展以來沒有報告與輸注相關的副作用案例，但是在隨訪期間的5-24周期間，MSC比SMT患者組發熱更頻繁。試驗患者均無癌症發生。此外，與對照組相比，異基因骨髓來源的MSC治療顯著改善了臨床實驗室測量數據。 MSC組嚴重感染發生率明顯低於SMT組，然而多器官功能衰竭和嚴重感染死亡率要高於MSC組。(文章詳見——Hepatology：間充質基質細胞可提高乙肝患者生存率!)

        【7】Aliment Pharmacol Ther：替諾福韋預防乙肝病毒母嬰傳播是否安全有效?

        病毒載量高的母體，預防慢性乙肝病毒感染母嬰傳播充滿挑戰。產前替諾福韋聯合免疫預防的理念已經出現。2017年6月，發表在《Aliment Pharmacol Ther.》的一項係統評價和薈萃分析考察了替諾福韋預防乙肝病毒母嬰傳播的有效性和安全性。

        研究人員檢索了PubMed、EMBASE和Cochrane數據庫，截至日期為2016年8月16日。納入比較中期或末期妊娠替諾福韋與安慰劑相比治療慢性乙肝感染的對此試驗，以及評價母嬰傳播率和評價母體和胎兒安全結局的非對照病例係列。

        結果：納入10項研究(1項隨機對照試驗，4項非隨機對照試驗，5項病例係列)，涉及733例女性。比較試驗的合並結果(599個妊娠)顯示，替諾福韋顯著使嬰兒乙型肝炎表麵抗原陽性風險降低了77%，而沒有異質性(I2=0%)。在病例係列分析(134個妊娠)中，僅有2例(1.5%)極高病毒負載載量的母體發生母嬰傳播及未能遵守治療。母體和胎兒包括先天畸形和胎兒死亡的安全性參數讓人放心。