2017年4月19-23日，第52屆歐洲肝髒研究學會(EASL)年會在荷蘭阿姆斯特丹市召開。在開幕式上，2017版EASL乙型肝炎診療指南正式發布，該指南受到國內外肝病學界的廣泛關注。總的來說，新版指南描述更加清晰，推薦意見更加明確和具體，因而可操作性更強。另外，本版指南還引用了我國大陸學者近20篇文章，這從一個側麵反映了近年來我國肝病臨床科研水平的快速提高。我們邀請首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心賈繼東教授等對該指南的主要推薦意進行了解讀。

        首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心 單姍 尤紅 賈繼東

        1.慢性HBV感染自然史新命名

        慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個HBV複製和宿主免疫應答相互作用的動態過程，並不是所有慢性HBV感染者都會發展為慢性乙型肝炎(CHB)。

        2015年版的美國肝髒研究學會(AASLD)、亞太肝髒研究學會(APASL)和我國乙肝指南，以及2012版EASL 乙肝指南，均根據對免疫發病機製學的理解，將慢性HBV感染自然史分為免疫耐受期、免疫清除期或應答期[HBV e抗原(HBeAg)陽性CHB]、免疫控製期[低複製期、非活動性HBV表麵抗原(HBsAg)攜帶狀態]、免疫逃逸期(HBeAg陰性CHB)及HBV感染已恢複或既往HBV感染(resolved HBV infection， past HBV infection)。

        這樣命名的好處是便於理解。但近年的研究顯示，慢性HBV感染過程中的免疫學變化與上述分期並不完全吻合，例如，在所謂免疫耐受期患者體內存在針對HBV特異性T細胞應答，隻是不能有效清除病毒;而有些所謂免疫清除期的患者，並不能有效清除HBV DNA而進入HBeAg陰性的CHB。

        而2017版EASL指南根據病毒感染性指標(HBsAg、HBeAg、抗-HBe狀態和HBV DNA水平)以及肝髒炎症指標[轉氨酶水平和(或)肝髒炎症壞死及纖維化]，將其區分為無明顯肝髒疾病活動的慢性HBV感染(HBeAg陽性或陰性)和伴有肝髒疾病活動的CHB(HBeAg陽性或陰性)。其實分期並無實質性改變，隻是新的命名采取客觀描述語言，避免了以前分期命名與免疫學變化不能真正對應的問題。

        值得注意的是，與上述國內外臨床指南均不同，在2015版世界衛生組織(WHO)乙型肝炎防治指南中，無論患者是否有肝髒疾病活動的證據(轉氨酶升高或肝組織學炎症壞死、纖維化)，隻要HBsAg陽性大於6個月者，均被稱為CHB。

        2.抗病毒治療更積極

        與2012版EASL指南相比，2017版EASL指南對抗病毒治療適應證的描述變化不大，但相比AASLD、APASL及我國的指南，其治療適應證更為寬鬆，或者說治療更為積極。

        從該指南的描述可以看出，其潛在的理由邏輯：對自然史偏後的階段或者說疾病更晚期的階段，或有疾病進展高危因素者，則治療更為積極。

        例如，對於HBV DNA>20000 IU/ml的患者，需要ALT>2倍正常值上限(ULN)才開始治療;對於HBV DNA>2000 IU/ml(HBeAg陽性或陰性CHB)者，隻要轉氨酶有任何程度的升高(ALT>ULN)和(或)肝髒有中度以上炎症壞死或纖維化，即開始治療;對於有代償期或失代償期肝硬化者，隻要檢測到HBV DNA，不管ALT是否升高即開始治療;對疾病進展危險較高者[年齡>30歲的HBeAg陽性慢性HBV感染者，有肝細胞癌(HCC)、肝硬化家族史或肝外表現的HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染者]，即使其HBV DNA和轉氨酶水平達不到治療指征者，也建議開始治療。

        3.對NAs的推薦意見更清晰

        本指南是首個包括替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)的指南。與2015版WHO指南相同，2017版EASL指南在對初治患者中使用核苷(酸)類藥物(NAs)治療時，推薦首選恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)或TAF單藥治療，且明確不建議使用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)和替比夫定(TBV)。

        而且在具體選用哪種NA治療時，對於>60歲、有腎功能損傷[尿白蛋白>30 mg 或者試紙測定中度尿蛋白、血磷<2.5 mg/dl、接受透析、估算腎小球濾過率(eGFR)<60 min/(ml·1.73 m2)]、骨病(骨質疏鬆、脆性骨折病史，接受激素或其他影響骨密度藥物治療)等不利因素者，推薦選擇ETV或TAF(若之前有LAM暴露史，應優先選擇TAF)。

        4.對NAs停藥標準描述更清楚

        HBsAg陰轉伴或不伴抗-HBs出現是停藥標準;對於無肝硬化的HBeAg陽性CHB患者，HBeAg血清學轉換、HBV DNA陰性並鞏固治療1年以上，可停藥，但要進行停藥後監測;對於無肝硬化的HBeAg陰性CHB患者，如果HBV DNA轉陰3年以上、且能進行停藥後監測，有些患者可停藥。

        5.NA應答不佳及耐藥後的挽救治療

        對於接受ETV或TDF/TAF長期治療、但HBV DNA不能完全抑製的應答不佳者，建議換用其他藥物或兩種藥物聯合治療。

        對於發生耐藥者，其處理原則和其他指南基本相同。即對LAM、TBV和ETV耐藥者，換用TDF或TAF;對 ADV耐藥者且未使用過LAM者可換用ETV或TDF或TAF，若同時有LAM耐藥者換用TDF或TAF，如HBV DNA下降到一定程度不再下降者加用ETV或換用ETV;對TDF或TAF耐藥者、且未使用過LAM者可換用ETV，若同時有LAM耐藥，則加用ETV;對多種藥物耐藥者，換用ETV和TDF或ETV和TAF聯合用藥。

        6.Peg-IFNα療程及提前停藥標準推薦意見更明確

        2017年版EASL指南對於聚乙二醇幹擾素(Peg-IFNα)的推薦意見較2012年版指南加也更明確和具體。

        對於伴有中度以上炎症壞死或纖維化的HBeAg陽性或陰性CHB，可采用Peg-IFNα進行治療，推薦的基本療程為48周。但有研究顯示，延長至72或96周能提高療效。

        對於HBeAg陽性CHB患者，治療到12周時，如果HBsAg定量仍大於20000 IU/ml(HBV基因B、C型)或無任何下降(基因A、D型)，如果繼續治療，發生HBeAg血清學轉換的機會很低，故可以停藥;如果治療24周時，HBsAg定量水平仍大於20000 IU/ml(HBV基因A、B、C、D型)，繼續治療發生HBeAg血清學轉換的機會也很低，故可以停藥。

        對於HBsAg陰性CHB(基因D型)患者，如果HBsAg定量水平沒有任何下降、且HBV DNA下降幅度小於2 log10 IU/ml，提示發生應答的機會很小，可以停藥。

        7.仍不推薦初始聯合或序貫聯合用藥

        本版指南不建議起始使用兩種高基因耐藥屏障的NAs(ETV，TDF和TAF)聯合治療。

        在引用和討論了各種NA聯合或序貫Peg-IFNα的研究結果後，本指南仍不推薦NA和Peg-IFNα起始聯合治療、HBeAg陽性初治者短期使用NA後換用Peg-IFNα或長期使用NA再加用或換用Peg-IFNα。其理由是，這些方案的總體獲益人群比例過低，且增加了花費和副作用，因此應個體化權衡利弊。 (下轉D2版)

        8.特殊人群的治療推薦意見更明確

        肝硬化患者

        對於失代償期肝硬化患者，不管HBV複製水平高低，均應立即使用高基因耐藥屏障藥物、並同時進行肝移植評估，應密切監測藥物耐受性和少見副作用(如乳酸酸中毒或腎功能受損，禁用Peg-IFNα)。

        肝移植患者

        為預防肝移植術後乙肝複發，建議所有HBV相關肝病等待肝移植的患者都應使用NA治療;推薦肝移植術後乙肝免疫球蛋白(HBIG)和NA聯合預防HBV複發;對低複發危險的患者，可停用HBIG，但需要有效的NA單藥治療;而且指出，HBsAg陰性受者接受既往HBV感染(抗-HBc陽性)的供肝，存在HBV複發危險，故需要使用NA預防性治療。

        透析和腎移植患者

        對於接受血液透析和腎移植患者，建議進行HBV標誌物篩查;對於HBsAg陽性的透析患者，需要給予ETV或TAF治療;對於HBsAg陽性的腎移植受者，需要給予ETV或TAF預防或治療;HBsAg陰性、抗-HBc陽性者在腎移植術後需要監測HBV感染。

        化療和免疫抑製治療患者

        對於準備接受化療或免疫抑製治療的患者，應該篩查HBV感染情況。對於HBsAg陽性者，應當給予ETV、TDF或TAF預防或治療。對於HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，如果其HBV再激活危險高，則應給予預防性治療。

        妊娠女性

        對於妊娠期抗病毒治療的推薦也更為明確和詳細。本指南建議在妊娠早期篩查HBsAg。對於近期有生育計劃的育齡期女性，如無進展性肝纖維化，可考慮至妊娠結束後開始治療。對於有進展性肝纖維化或肝硬化的妊娠女性，推薦使用TDF。對於妊娠前已開始TDF治療者，在妊娠期可以繼續治療;原來接受ETV或其他NA治療者，應換用TDF。對於所有高HBV DNA水平(>200000 IU/ml)或者HBsAg>4 log10 IU/ml的妊娠女性，應在妊娠24～28周開始使用TDF，直至妊娠結束後12周。HBsAg陽性未治療或使用TDF治療或預防的母親，可以母乳喂養嬰兒。

        詳見《中國醫學論壇報》2017年5月4日D1-2版