衰老通常是指有機體從成年期開始功能衰退的過程，自2013年Cell發表第一版“衰老的標誌”以來，到目前已發表了近30萬篇有關這一主題的文章，這與上一個世紀的數量相當。

        早在2013年，科學家就已提出了衰老的九個分子細胞和係統標誌，分別為：DNA不穩定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、營養感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、幹細胞耗竭和細胞間通訊改變。

        2022年1月3日，來自西班牙奧維耶多大學腫瘤研究所和法國巴黎大學的科學家在Cell雜誌發表題為：Hallmarks of aging: An expanding universe的綜述論文，該綜述在之前的基礎上首次創造性的提出了衰老的十二個標誌，對理解衰老的發生、發展以及如何幹預衰老過程意義巨大。

        值得一提的是，就在同一天，本文作者在Cell Metabolism雜誌發表了題為：Meta-hallmarks of aging and cancer的綜述論文，全麵總結了衰老和癌症的特征之間的趨同、對抗或矛盾的關係(點擊閱讀)。

        衰老的特征首先需要滿足以下三個要求：

        1) 它們應為與年齡相關的表現;

        2) 有實驗證明誘導它們可以加速衰老;

        3) 通過幹預它們可以減緩、停止甚至逆轉衰老。

        基於以上要求，本文提出以下十二個衰老標誌：基因組不穩定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、大自噬失能、營養感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、幹細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎症和生態失調。

        這十二個衰老標誌除了對之前的標誌進行必要的更新外，還進行了一些重組，包括以下三個額外的衰老標誌：大自噬失能、慢性炎症和生態失調。這些特征相互之間關係密切，並且與最近提出的健康特征相互關聯，包括空間分隔的組織特征、體內平衡的維持和對壓力的反應。

        “標誌”之間的區別本質上是分散的，但它們之間卻又相互依賴，相互依賴意味著一個特定標誌會影響其他標誌。這強調了一個事實，即衰老是一個必須作為整體來考慮的複雜過程。因此，每個特征都應被視為未來探索衰老過程以及開發新的抗衰老藥物的切入點，下麵我們將一一進行闡述。

        基因組不穩定

        基因組的完整性和穩定性普遍受到外源性和內源性因素威脅，外源性因素包括化學因素、物理因素和生物因素等，內源性因素包括DNA複製錯誤、染色體分離缺陷、氧化以及自發水解等。由這些外在或內在損傷來源引起的廣泛遺傳病變包括點突變、缺失、易位、端粒縮短、單鏈和雙鏈斷裂、染色體重排、核結構缺陷以及病毒或轉座子整合引起的基因破壞。

        所有這些分子的改變和由此產生的基因組嵌合都有可能導致衰老的發生。因此，生物體已經進化出一係列複雜的DNA修複和維持機製，以處理這些因素對核DNA和線粒體DNA(mtDNA)造成的損傷，並確保適當的染色體結構和穩定性。這些DNA修複網絡隨著年齡的增長而逐漸喪失功能，這也加劇了基因組損傷的積累和細胞質中DNA的異位積累。

        端粒損耗

        眾所周知，染色體末端(端粒)的 DNA 損傷會導致衰老和與年齡相關的疾病的發生，複製型 DNA 聚合酶無法完成真核 DNA 端粒區域的複製。因此，經過幾輪細胞分裂後，端粒會大幅縮短，從而導致基因組不穩定，最終導致細胞凋亡或細胞衰老。

        這些有害作用可以通過端粒酶的逆轉錄酶活性來預防，端粒酶是一種活性核糖核蛋白，可以延長端粒以保持其維持足夠的長度。然而，大多數哺乳動物體細胞不表達端粒酶，這導致端粒序列在整個生命過程中在染色體末端逐漸被侵蝕。以往研究表明，端粒損耗可以通過限製惡性細胞的複製來減弱致癌作用。因此，與明確有利於腫瘤發生的基因組不穩定性相反，端粒損耗可能可以對抗惡性腫瘤。

        人類端粒酶缺乏與肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等疾病的過早發展有關，所有這些都會阻礙受影響組織的再生能力。在許多不同物種(包括人類和小鼠)的正常衰老過程中也觀察到端粒縮短。端粒損耗率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會因素的影響。端粒縮短也可能由 shelterins 的缺陷引起，shelterins 是一組蛋白質，可阻斷染色體末端的 DNA 損傷反應並調節端粒長度。

        在人類中，許多研究提供了短端粒長度與年齡相關疾病之間因果關係的證據，利用端粒動力學與機體衰老之間的這些聯係可以用來幹預衰老和與年齡相關的疾病，例如，使用基因治療策略激活端粒酶已顯示出對肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型的治療效果。

        表觀遺傳改變

        導致衰老的各種表觀遺傳變化包括DNA 甲基化模式的改變、組蛋白的異常翻譯後修飾、異常的染色質重塑和非編碼RNA(ncRNA)的失調功能。

        這些調節性通常會影響基因表達和其他細胞過程，從而導致多種與年齡相關的人類病理學的發展和進展，例如癌症、神經變性、代謝綜合征和骨病。

        大量的酶係統參與表觀遺傳模式的產生和維持。這些酶包括 DNA 甲基轉移酶、組蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶，以及與染色質重塑或 ncRNA 合成和成熟有關的蛋白質複合物。

        蛋白質穩態喪失

        由於錯誤翻譯、錯誤折疊或不完整蛋白質的產生增加，細胞內蛋白質穩態可能被破壞。核糖體蛋白 RPS23 的遺傳操作可提高 RNA 到蛋白質翻譯的準確性，從而延長了粟酒裂殖酵母、秀麗隱杆線蟲和黑腹果蠅的壽命，而 RPS9 中的一種突變則會致小鼠過早衰老。

        另一種驅動蛋白質穩態網絡崩潰的機製在於減緩蛋白質的翻譯延伸和累積氧化損傷，越來越多地分散伴侶蛋白折疊細胞健康所需的健康蛋白質。此外，許多與年齡相關的神經退行性疾病，包括肌萎縮側索硬化和阿爾茨海默氏症，可能是由蛋白質突變引起的，這些突變使它們本質上容易發生錯誤折疊和聚集。

        當確保質量控製的機製失敗時，蛋白質穩態網絡也會崩潰，例如，由於內質網中未折疊蛋白質反應(UPR)的功能降低，當正確折疊蛋白質的穩定性受到損害或降解機製時蛋白酶體或溶酶體對蛋白質的處理變得不足。此外，一些單泛素化蛋白在蒼蠅、小鼠、猴子和人類的衰老組織中積累，如組蛋白所記錄的那樣。

        溶酶體對蛋白質的降解可以通過伴侶介導的自噬(CMA)以特定方式實現，其中暴露出類似於 KFERQ 的五肽基序的蛋白質首先與熱休克蛋白 HSC70 結合，然後與溶酶體相關膜蛋白 2A 型結合(LAMP2A)，它促進客戶蛋白易位到溶酶體腔內。小鼠肝髒 LAMP2A 表達隨著年齡的增長而下降，其轉基因重新表達可減少肝髒老化。蛋白質聚集體也可以通過巨自噬去除，因為它們包含在雙膜囊泡(自噬體)中。盡管如此，自噬的刺激構成了消除細胞內蛋白質聚集體的有效策略。

        大自噬失能

        大自噬(我們將稱之為“自噬”)涉及將細胞質隔離在雙膜囊泡中，自噬體隨後與溶酶體融合以消化管腔內容物。

        因此，自噬不僅參與蛋白質穩態，還影響非蛋白質大分子(如異位胞質 DNA、脂質囊泡和糖原)和整個細胞器(包括線粒體自噬靶向的功能失調線粒體，導致“溶食性”的其他細胞器以及網狀噬菌體)以及入侵的病原體。

        與年齡相關的自噬下降是細胞器更新減少的最重要機製之一，證明將其作為衰老的新標誌進行討論是合理的。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白質也參與其他降解過程，例如 LC3 相關的細胞外物質吞噬作用和以外球體形式排出細胞內廢物(例如，功能失調的線粒體)隨後被巨噬細胞清除。也就是說，有強有力的證據表明自噬的核心過程與衰老相關。

        營養感應失調

        營養感應網絡在進化過程中高度保守，它包括細胞外配體，如胰島素和胰島素樣生長因子、它們相互作用的受體酪氨酸激酶，以及細胞內信號級聯。這些級聯涉及 PI3K-AKT 和 Ras-MEK-ERK 通路，以及轉錄因子，包括 FOXO 和 E26 因子，它們反式激活參與不同細胞過程的基因。

        雷帕黴素複合物1(mTORC1)的機製靶標對營養物質(包括葡萄糖和氨基酸)以及壓力源(例如缺氧和低能量)作出反應，以調節包括轉錄因子(例如 SREBP 和 TFEB)在內的多種蛋白質的活性。

        該網絡是細胞活動的中央調節器，包括自噬、mRNA 和核糖體生物發生、蛋白質合成、葡萄糖、核苷酸和脂質代謝、線粒體生物發生和蛋白酶體活性。

        如果營養物質存在且壓力較低，網絡活動會通過激活合成代謝來響應營養和壓力狀態，或者通過誘導細胞防禦途徑來響應壓力和營養短缺。在網絡內部以及它與其他細胞內信號通路之間存在廣泛的細胞內串擾和反饋，營養感應網絡成分的基因活性降低可以延長不同動物模型的壽命和健康壽命。

        此外，人類遺傳關聯研究表明 FOXO3 轉錄因子和編碼網絡成分的遺傳變異與人類長壽有關。表觀遺傳年齡也與人體細胞的營養感知有關，在青年時期這種信號網絡起到促進有益合成代謝過程的作用，但在成年時期，卻擁有了促衰老特性。

        線粒體功能障礙

        線粒體不僅是細胞的動力源，而且還構成潛在的炎症觸發因素(當活性氧 [ROS] 或 mtDNA 從細胞器中泄漏時，分別導致炎症小體或細胞溶質 DNA 傳感器的激活)和細胞死亡(當半胱天冬酶的激活劑、核酸酶或其他致命酶從膜間隙中釋放出來)。

        隨著衰老，線粒體功能因多種相互交織的機製而惡化，包括線粒體 DNA 突變的積累、導致呼吸鏈複合物不穩定的蛋白質穩態不足、細胞器周轉減少以及線粒體動力學變化。

        這種情況損害了線粒體對細胞生物能量學的貢獻，增強了 ROS 的產生，並可能引發線粒體膜的高度通透性，從而導致炎症和細胞死亡。從邏輯上講，線粒體的功能對於維持健康至關重要，其進行性退化會導致衰老表型。

        細胞衰老

        細胞衰老是由急性或慢性損傷引起的反應。在人類中，衰老細胞以不同的速率在多個組織中積累，當比較年輕(<35 歲)和老年(>65 歲)健康供體時，發現衰老細胞速度差異可高達是2-20 倍，主要影響成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞。

        所有類型的細胞都會經曆衰老，這一過程至少部分是由端粒隨衰老縮短而觸發的。事實上，即使是有絲分裂後或緩慢增殖的組織，如大腦或心髒，也可能含有衰老細胞。

        此外，在許多疾病中都會發生局灶性或組織特異性衰老細胞積聚。細胞衰老中因果作用的最令人信服的證據是，衰老細胞的持續遺傳或藥理學消除延長了自然衰老小鼠的健康壽命和壽命。衰老細胞的遺傳或藥理學消除在許多以小鼠為模型的疾病中具有治療作用，並且至少3項臨床試驗已經完成，15 項臨床試驗正在進行或計劃針對各種適應症的衰老。

        幹細胞耗竭

        衰老與穩定狀態下組織更新減少以及損傷後組織修複受損有關，每個器官都有自己的更新和修複策略。例如，在骨骼肌中，一種單細胞類型，即衛星細胞，位於單能和單向層次結構的頂端，用於更新和修複。

        在以高度更新和易受傷害為特征的皮膚表皮中，存在多個幹細胞壁龕，特別是與毛囊相關的幹細胞壁龕，每個壁龕都會產生其後代和區域。然而，一旦受傷，多個細胞可以獲得幹細胞特性並顛覆邊界。其他器官，如肝髒、肺或胰腺，在正常情況下表現出相當低的更新率，這與不同細胞類型獲得的幹細胞特性(包括增殖和多能性)形成鮮明對比。

        事實上，組織修複被認為在很大程度上依賴於損傷誘導的細胞去分化和可塑性。例如，在腸、腦和肺中，損傷會誘導非幹細胞去分化，從而重新激活通常沉默的胚胎和幹性轉錄程序，從而獲得組織修複所需的可塑性。

        與常駐幹細胞在正常穩態條件下的可塑性相比，損傷誘導的可塑性(及其隨著衰老逐漸喪失)可能與衰老更相關。幹細胞和祖細胞與沒有幹細胞潛能的細胞一樣都具有相同的衰老特征。因此，在此不討論關於每個衰老特征對幹細胞功能影響的大量文獻。相反，將基於“細胞重編程”的概念，專注於應對幹細胞功能隨衰老而下降的一般策略。這個過程被認為以細胞自主的方式作用於多種細胞類型;然而，由於其長期影響，它對幹細胞和祖細胞的影響被認為具有更高的相關性。

        細胞間通訊改變

        衰老與細胞間通訊的逐漸改變有關，這會損害穩態和激素調節。因此，衰老涉及神經、神經內分泌和激素信號通路的缺陷，包括腎上腺素能、多巴胺能和基於胰島素/IGF1 和腎素-血管緊張素係統，以及與生殖功能喪失相稱的性激素。

        雖然這種改變的主要原因是細胞內在的，因為這在 SASP 中有特別詳細的記錄，但細胞間通訊的這些紊亂最終歸結為一個標誌，它將細胞內在標誌與元細胞標誌聯係起來，包括時間化炎症反應的增加，加上對病原體和癌前細胞的免疫監視能力下降，以及人類基因組和微生物組之間雙向交流的改變，最終導致生態失調。

        這方麵的許多研究都集中在尋找具有促衰老或延長壽命特性的血源性係統因素、細胞間不同通信係統的作用，以及對衰老過程中 ECM 破壞的功能相關性的評估。

        慢性炎症

        炎症在衰老過程中增加，伴有全身表現，以及病理性局部表型，包括動脈硬化、神經炎症、骨關節炎和椎間盤退變。因此，炎症細胞因子和生物標誌物的循環濃度會隨著年齡的增長而增加。

        血漿中升高的 IL-6 水平構成了人口老齡化全因死亡率的預測性生物標誌物。隨著炎症的加劇，免疫功能下降，這種現象可以通過對患者和小鼠組織血液中的骨髓和淋巴細胞進行高維監測來捕捉。

        例如，一群與年齡相關的T細胞(稱為Taa細胞)由耗竭的記憶細胞組成，這些細胞通過顆粒酶K介導促炎作用。T細胞群的變化導致促炎性TH1和TH17細胞功能亢進、免疫監視缺陷(對病毒感染、惡性或衰老細胞的消除有負麵影響)、自身耐受性喪失(導致自身免疫疾病中年齡相關的增加)以及生物屏障的維持和修複減少，這些都會導致全身性炎症的發生。

        盡管全身性炎症在機製上與上述所有與年齡相關的改變有關，但炎症本身就是一個標誌。事實上，對炎症和免疫係統的特定操作可以加速或減緩不同器官係統的衰老過程。

        例如，線粒體轉錄因子A(TFAM)中的T細胞特異性缺陷足以驅動心血管、認知、代謝和身體衰老，同時循環細胞因子增加，TNF-α抑製劑依那西普可以部分逆轉了這種表型。

        生態失調

        近年來，腸道微生物組已成為多種生理過程的關鍵因素，例如營養消化和吸收、抵禦病原體以及產生必需代謝物(包括維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸)。

        腸道微生物群還會向外周和中樞神經係統以及其他遠處器官發出信號，並對宿主健康的整體維持產生至關重要的作用。這種細菌-宿主雙向通訊的中斷會導致生態失調，並導致各種病理狀況，例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結腸炎、神經係統疾病、心血管疾病和癌症。這一領域的進展引起了人們對探索衰老過程中腸道微生物群變化的極大興趣。

        對百歲老人腸道微生物組的進一步代謝組學和功能分析表明，Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus在某些特定細菌中富集。其中一些細菌種類能夠產生獨特的次級膽汁酸，包括異異石膽酸，它對革蘭氏陽性多藥耐藥病原體(如艱難梭菌和糞腸球菌)具有強大的抗菌作用。因此，特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風險並有助於腸道穩態，從而降低對與年齡相關的慢性疾病的易感性。

        總而言之，衰老的所有 12 個標誌彼此之間密切相關。例如，基因組不穩定性與表觀遺傳改變相互影響串擾，大多數衰老標誌都可以列出類似的功能關係，說明它們強大的相互關聯性。

        最後，作者假設存在八個健康標誌，其中包括空間劃分的組織特征(屏障的完整性和局部擾動的遏製)，隨著時間的推移維持體內平衡(循環和周轉，電路整合和節奏振蕩)。

        毫無疑問，衰老與這八個健康標誌的逐漸惡化有關，這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。這種下降影響了有機體組織的所有八個層次，涉及不同類別的分子、細胞器以及細胞類型。因此，衰老的 12 個標誌與健康狀況不佳的八個標誌和有機組織的八個層次相互關聯，創建一個多維交互空間，用以解釋衰老過程的眾多特征。

        原文鏈接：

        https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0