病曆摘要

        患者女，24歲，因“停經1個月餘，反複腹痛9d，昏迷2d”入院。入院9d前患者進食海鮮後出現下腹部痛，呈陣發性絞痛，為遊走性，每半小時發作1次，伴嘔吐和解水樣便，至當地醫院就診，查人絨毛膜促性腺激素(HCG)21.44U/L，子宮附件B超確認宮內妊娠單活胎，逐轉來我院急診，腹部B超未見異常。2d前突然出現昏迷，呼之不應，急查頭顱CT示顱內出血(圖1)。急診行“開顱右側顱內血腫清除+去骨瓣減壓術”，術後收住ICU監護治療。患者既往2015年因宮外孕行腹腔鏡手術治療，否認高血壓、糖尿病、心髒病等病史，父母係近親結婚。查體：腋溫36.5℃，呼吸20次/min，心率85次/min，血壓120/68mmHg(1mmHg=0.133kPa)，麻醉未醒，氣管插管，呼吸機支持，左側瞳孔3mm，對光反射存在，右側瞳孔7mm，固定，心肺聽診無特殊。腹軟，肝脾肋下未及，右側巴氏征陰性，左側巴氏征未引出。血常規：血紅蛋白110g/L，紅細胞3.60x10^12/L，白細胞9.2x10^9/L。血HCG：54.79U/L，澱粉酶301U/L，脂肪酶234.34U/L。術後頭顱CT複查：右側顳頂枕葉血腫術後改變(圖2)，頭顱CTA+CTV全腦血管造影及術中肉眼均未見明顯動靜脈瘤樣表現和畸形血管團，入ICU診斷：腦出血術後：血管畸形?腹痛原因待查?

        患者術後生命體征平穩，格拉斯哥昏迷指數(GCS)4+5+6，四肢肌力Ⅳ級，腹痛持續發作，行全腹CT和電子胃腸鏡檢查均未見明顯異常。經治療後腹痛無減輕，合並腦出血，完善自身免疫、腫瘤、毒理檢測均為陰性，追問其父母有近親結婚史，經多學科會診後考慮卟啉病可能，次日留取尿液在日光下照曬，連續3次有顏色加深呈咖啡樣改變(圖3)。予10%葡萄糖溶液500ml每日2次靜脈滴注、輸注懸浮紅細胞、抑酸、營養神經、補充水電解質等治療。2d後腹痛及精神症狀逐漸消失，病情恢複良好，轉入普通病房，留取血標本行基因檢測，確診為急性間歇性卟啉病(AIP)。

        分析與討論

        卟啉病是由血紅素生物合成途徑中特異性酶缺乏所導致的卟啉代謝紊亂性疾病，出現皮膚、神經精神症狀的也稱為急性卟啉症，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，常有家族史。急性發作的主要症狀是腹痛，常伴高血壓和心動過速，最嚴重並發症是癲癇發作和昏迷;皮膚受到日光照射後可出現水泡或瘙癢。酒精，吸煙、壓力或某些藥物可為主要誘因，急性期過後症狀會消失。該病發病機製尚不完全清楚，多年來學者提出了部分假說強調與孕激素水平相關。目前還是肝髒分泌產生的大量δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)及卟膽原(PBG)所帶來的毒性作用的假說。一些研究證實，ALA對神經係統有毒性作用，可出現一係列中樞神經係統功能障礙，還驗證了ALA可促進自由基生成而導致氧化應激反應及DNA損傷。AIP是少見疾病，常累及多係統且表現複雜，誤診率較高，且後期可致呼吸肌麻痹而死亡，值得臨床醫生高度重視。

        臨床表現：腹痛：85%-95%患者在急性發作時可出現腹痛，多數劇烈、持續、位置不固定，有時伴有便秘、腹脹、嘔吐等類似急性腸梗阻表現。本例患者因進食海鮮後出現腹痛、腹瀉，初步考慮為急性胃腸炎或異位妊娠可能，多次影像學檢查均為陰性，2年前有宮外孕手術史，再次懷孕後精神壓力增加，加上內源性類固醇激素水平變化均可能誘發AIP。ALA和PBG還可直接刺激胃腸道平滑肌引起痙攣而發生反複腹痛。Pischik等報道了早期妊娠AIP發作血尿卟啉代謝產物可能增多，其中內激素水平的變化、惡心嘔吐致內環境紊亂、不適當藥物的應用等可能誘發，嚴重可發生癲癇抽搐。多數患者在嚴密監測生命體征情況下可獲得良好預後，不會影響妊娠結果。腦出血：AIP引起的中樞神經係統症狀有意識障礙、癲癇、焦慮、抑鬱、幻覺等。文獻報道AIP引起自發性腦出血極為罕見，本例可能的機製是，患者因腹痛反複躁動、震顫、甚至有時伴有抽搐，交感神經過度激活、血兒茶酚胺增多，血壓顯著升高，但使用鎮靜藥物後外周血管擴張血壓又迅速下降，短時間血壓波動易損害腦血管而發生腦血管意外;AIP影像學MRI中腦後部白質最易受累，相比前循環係統更缺少豐富的交感神經支配，此處更易出現血管滲透壓升高而發生血管源性腦水腫;頭顱CTV難以發現小靜脈竇的血栓形成，而繼發腦實質的改變包括靜脈性腦梗死後的腦出血。建議AIP出現中樞神經症狀時應嚴密觀察瞳孔變化，予以鎮靜降壓，避免血壓大幅度波動，出現神經係統體征時及時行頭顱CT檢查，警惕腦血管意外。曬尿：取患者尿置陽光下暴曬，顏色明顯加深，文獻報道留取尿液在暴曬4h後逐漸加深變成了酒紅色，可有助於診斷。

        基因檢測：我們采集了患者外周血(其他原因未能獲得直係親屬外周血)，提取DNA，測序結果發現患者中1個疑似致病突變，HMBS_ex11c.657_658delCT(圖4)。查閱文獻HMBS基因編碼羥甲基矽烷合酶超家族成員，編碼的蛋白質是血紅素生物合成途徑的第3種酶，並且催化4個膽色素原分子的頭一尾縮合成直鏈羥甲基矽烷。HMBS基因突變降低了羥甲基矽烷合成酶的活性，允許卟啉化合物在肝髒和其他器官中積累。這些化合物在血紅素生產的正常過程中形成，若羥甲基矽烷合成酶活性降低，使卟啉產物蓄積逐漸增加;引起患者嚴重腹痛和其他症狀。HMBS基因相關的AIP為常染色體顯性遺傳，直係親屬有50%的可能攜帶該變異，繼而有50%的可能將疑似致病基因傳給其子女，建議高風險親屬(如父母、兄弟姐妹及子女)進行該位點的Sanger測序，以查證該疑似致病位點的來源。疑似致病基因攜帶者若有生育要求，須接受遺傳谘詢進行產前診斷，可避免該致病基因遺傳給後代。目前AIP的診斷主要基於常規生化(尿液中ALA和PBG升高)，而多數無症狀的潛在患者尿ALA及PBG未必陽性，此時金標準基因檢測則顯得尤為重要。HMBS基因的突變呈家族性，這體現了該基因的高度遺傳多樣性，由萬此看來充分篩查HMBS的突變位點對於AIP的診斷具有重要的意義。因此，尤其注意篩查AIP患者家係成員的HMBS基因，可發現相同突變基因攜帶的家屬，囑其避免各種誘因可減少AIP的發作。

        AIP的治療在於積極預防，避免誘發因素;攝入高糖飲食，可抑製誘導Δ-ALA合成酶的活力，使卟啉生成減少，可防止卟啉病發作。嚴重發作需用血紅素靜脈治療，標準治療方案是每日3mg/kg，連用4d，推薦用人白蛋白與羥高鐵血紅素重組，約90%患者的症狀可在5d內明顯改善。其機製為羥基高鐵血紅素是血紅素的異構體，可通過負反饋抑製Δ-ALA-S的活性，使ALA、卟啉原及糞卟啉生成減少。對症治療：鎮痛、解痙、鎮靜，避免電解質紊亂，氯丙嗪對減輕腹痛及緩解精神症狀有較好的療效，合並有神經症狀者，可加用糖皮質激素。癲癇發作是AIP的急性表現，亦可繼發於低鈉血症，治療效果不佳，因所有抗癲癇藥物(溴化物、加巴噴丁除外)均會加重病情，症狀控製後可停用抗癲癇藥物。在AIP發病期間心動過速可用β-阻滯劑來控製，應嚴密檢測意識變化，嚴格控製血壓波動對腦血管損害;但對於光感性皮膚損害，應避免陽光照射所導致的溶血，嚴重長期溶血是脾切除的指征;如呼吸肌麻痹出現呼吸衰竭，則應立即給予氣管插管，人工機械通氣。若患者反複發作危及生命，可考慮肝髒移植。

        綜上所述，AIP是常染色體顯性遺傳陛疾病，缺少特異性表現，臨床常因對其認識不足而誤診，及時對症治療多數預後良好。本例出現罕見腦出血，提示今後需密切觀察瞳孔變化，必要時行頭顱CT檢查。因此掌握AIP的臨床特點，早期發現，明確診斷，及時治療，避免各種誘因發生是改善疾病預後的重要因素。