背景：代謝相關脂肪肝(MAFLD)，原名非酒精性脂肪肝，與各種代謝紊亂密切相關，包括2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征和心血管疾病。目前，MAFLD已成為全球慢性肝病的主要病因。然而對於MAFLD的管理，明顯缺乏理想且普遍接受的藥物幹預。 與傳統藥物相比，中藥具有良好的穩定性、廣泛的靶點和作用以及較低的毒性，因此在治療MAFLD方麵的潛力得到了認可。疏肝理氣是中醫治療脂肪肝的核心思想之一。四逆散(SN
背景：代謝相關脂肪肝(MAFLD)，原名非酒精性脂肪肝，與各種代謝紊亂密切相關，包括2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征和心血管疾病。目前，MAFLD已成為全球慢性肝病的主要病因。然而對於MAFLD的管理，明顯缺乏理想且普遍接受的藥物幹預。
與傳統藥物相比，中藥具有良好的穩定性、廣泛的靶點和作用以及較低的毒性，因此在治療MAFLD方麵的潛力得到了認可。疏肝理氣是中醫治療脂肪肝的核心思想之一。四逆散(SNS)是一種在脂肪肝治療中具有平肝理氣作用的著名中藥方劑，由柴胡、芍藥、枳實、甘草組成。臨床研究表明，SNS在增強脂肪肝患者的肝功能、降低血清甘油三酯和總膽固醇水平方麵有效，不良反應最小。藥理學研究進一步表明了SNS的保肝特性，在實驗性脂肪肝模型中顯示出通過減輕肝纖維化和抑製肝髒炎症的功效。因此，SNS有望成為MAFLD的潛在治療方法。然而，它的功效缺乏現代科學證據。
該研究旨在探討SNS對小鼠MAFLD的影響，並探討其潛在的分子機製，特別是其對肝細胞脂質代謝的影響。
方法：采用高脂/高膽固醇(HFHC)飲食誘導小鼠和棕櫚酸(PA)誘導肝細胞的體內和體外模型，評價SNS的治療效果。采用RNA測序(RNA-seq)、共免疫沉澱(co-IP)、western blotting等分子生物學技術，闡明SNS調節肝細胞脂質代謝的分子機製。
結果：SNS可以有效地減少HFHC飲食誘導小鼠肝髒和PA誘導的肝細胞中的脂質積累。RNA-seq分析顯示，SNS顯著下調HFHC喂養小鼠肝髒中脂肪酸合成酶(Fasn)的表達。SNS通過激活單磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)抑製Fasn表達和脂質積累。AMPK的激活抑製了轉錄輔激活因子p300的活性，並調節了甾醇調節元件結合蛋白1c (SREBP-1c)的蛋白穩定性。重要的是，p300是SNS抑製Fasn表達和脂質積累所必需的。此外，SNS通過減少肝細胞中三磷酸腺苷(ATP)的產生來激活AMPK。
結論：該研究為SNS對Fasn表達的調控機製提供了新的證據。研究結果首次表明，SNS通過調節AMPK/p300/SREBP-1c軸對Fasn表達產生抑製作用。因此，這種調節途徑減輕了小鼠過度的脂質積累並改善了MAFLD。
原始出處：
Lan T, Geng XJ, Zhang SJ, et al. Si-Ni-San inhibits hepatic Fasn expression and lipid accumulation in MAFLD mice through AMPK/p300/SREBP-1c axis [published online ahead of print, 2023 Nov 10]. Phytomedicine. 2023;123:155209. doi:10.1016/j.phymed.2023.155209
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