腸道菌群和肝癌之間存在複雜的相互作用。然而，腸道微生物組在肝髒腫瘤發病中的作用尚不清楚。

        2022年12月19日，浙江大學梁廷波團隊在PNAS 上在線發表題為“Gut flora disequilibrium promotes the initiation of liver cancer by modulating tryptophan metabolism and up-regulating SREBP2”的研究論文，該研究采用流體動力學轉染致癌基因誘導小鼠肝癌，探討肝癌的發生機製。腸道菌群耗竭促進肝髒腫瘤發生，但未促進其進展。在腸道菌群失衡的小鼠中可觀察到固醇調節元件結合蛋白2 (SREBP2)升高。SREBP2或Srebf2 RNA幹擾的藥理學抑製可減弱腸道菌群失衡下小鼠肝癌的起始作用。此外，腸道微生物群的減少會損害腸道色氨酸代謝，從而激活芳香烴受體(AhR)。

        AhR激動劑Ficz可在翻譯後抑製SREBP2並逆轉小鼠腫瘤的發生。此外，AhR基因敲除小鼠肝髒腫瘤發生明顯加速。補充產生色氨酸代謝物的羅伊氏乳杆菌可以抑製腸道菌群失衡小鼠SREBP2的表達和腫瘤的發生。總之，該研究結果確定了腸道菌群不平衡通過腸道和肝髒之間色氨酸代謝平衡的AhR-SREBP2軸促進肝癌發生的機製，為製定通過腸道菌群控製預防肝癌的新策略提供重要理論依據。

        另外，2022年12月23日，浙江大學徐平龍、梁廷波及華南農業大學黃耀偉共同通訊在Journal of Hepatology(IF=30)在線發表題為“Targeting proteostasis of the HEV replicase to combat infection in preclinical models”的研究論文，該研究表明靶向HEV複製酶的蛋白質內穩態可以對抗臨床前模型中的感染。這項研究共同闡明了宿主-HEV 相互作用的關鍵蛋白平衡途徑，並為將對HEV生命周期的新認識轉化為臨床有前景的抗病毒藥物鋪平了道路(點擊閱讀)。

        2022年12月20日，浙江大學白雪莉及梁廷波共同通訊在Cell Death & Differentiation(IF=12)在線發表題為“Targeting ubiquitin-specific protease 8 sensitizes anti-programmed death-ligand 1 immunotherapy of pancreatic cancer”的研究論文，該研究表明靶向泛素特異性蛋白酶8能夠使胰腺癌的抗程序性死亡配體1免疫療法敏感。該研究結果強調了靶向USP8的重要性，它可以使PD-L1靶向的胰腺癌對免疫治療敏感，並可能代表未來治療胰腺腫瘤患者的一種新的治療策略(點擊閱讀)。

        2022年12月8日，浙江大學張普民、梁廷波及中國科學院上海藥物研究所譚昌恒共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)在線發表題為“Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity”的研究論文，該研究鑒定了一類具有廣譜抗癌活性的強效USP25/28抑製劑(點擊閱讀)。

        原發性肝癌目前是全球第六大常見癌症和第四大癌症相關死亡原因。公認的危險因素包括慢性丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、飲酒和糖尿病。腸道菌群是癌症的標誌之一，在肝癌中發揮關鍵作用。目前大多數研究都集中與腸道菌群與肝癌發生的關係。

        脂多糖(LPS)是研究最多的細菌成分之一，據報道，其受體toll樣受體4 (TLR4)在對於促進肝髒腫瘤的發生是必需的，但不是肝髒腫瘤的起始。有報道稱，腸道滅菌有效地減弱了肝髒腫瘤的進展。在非酒精性脂肪性肝炎相關的肝細胞癌(HCC)中，腸道菌群通過抑製抗腫瘤免疫來促進HCC的進展。然而，鮮有證據表明腸道共生細菌在肝髒腫瘤發生中的作用。

        肝與腸之間的對話相互調節代謝和免疫功能。越來越多的證據表明，腸道共生菌通過調節宿主抗腫瘤免疫在肝髒腫瘤進展中發揮重要作用。更重要的是，腸道菌群通過其代謝產物影響肝髒代謝。其中，膽固醇代謝受腸道微生物群的調節，其穩態與肝癌密不可分。據報道，甲羥戊酸途徑對腫瘤的發生和發展是不可或缺的。

        在肝癌中，p53阻斷甲羥戊酸途徑的主要轉錄調節因子——固醇調節元件結合蛋白2 (SREBP2)的激活，從而抑製腫瘤的發生。此外，膳食膽固醇通過誘導小鼠腸道微生物群和代謝物的改變來驅動NAFLD-HCC的形成。然而，腸道菌群失衡引起的膽固醇代謝異常是否影響肝髒腫瘤的發生及其機製尚不清楚。

        在該研究中，研究人員使用流體動力學轉染誘導肝癌模型，發現抗生素誘導的腸道菌群失衡顯著促進了肝癌的發生和肝髒膽固醇的合成。腸道菌群失衡誘導的肝髒膽固醇代謝與腸道中的色氨酸代謝物及其受體芳香烴受體(AhR)的激活有關。總之，該研究確定了來自腸道菌群的色氨酸代謝物在肝髒中通過AhR信號通路調節SREBP2表達中的作用，這對預防肝髒腫瘤的發生至關重要。該結果為預防肝髒腫瘤的發生提供了新的見解，並可能有助於肝癌預防策略的開發和發展。

        參考信息：

        https://doi.org/10.1073/pnas.2203894119