根據CA Cancer J Clin 的發布的GLOBOCAN 2020 全球癌症負擔報告顯示，結直腸癌(10.0%)是繼乳腺癌(11.7%)，肺癌(11.4%)之後，位居全球癌症新發病例第三位，因結直腸癌(9.4%)死亡人數也僅排在肺癌(18%)之後，排在第二位。

        同時，在所有新診斷出的結直腸癌中，早發性結直腸癌病例(50歲之前診斷為結直腸癌)約占10%，且這部分患者結直腸癌相關死亡率在過去10年呈增加趨勢。

        《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM) 上月發表綜述 《不斷上升的早發性結直腸癌發病率》 ，討論了早發性結直腸癌的臨床表型、流行病學、基因檢測、分子表型、篩查以及解決發病率增加的策略。 過去幾十年間，美國和其他高收入國家的早發性結直腸癌病例出現了驚人增長，而且死亡率也在增加。這一趨勢與過去20年間美國和其他高收入國家晚發性結直腸癌發病率和死亡率的穩步下降形成鮮明對比。 兩者相結合，結直腸癌診斷時的中位年齡已經從21世紀初的72歲變成目前的66歲。 今後10年間， 估計25%的直腸癌和10%～12%的結腸癌將在50歲以下的人群中診斷出。

        盡管早發性結直腸癌患者比晚發性結直腸癌患者更有可能患遺傳性綜合征，但大多數病例是散發性的，並無明確病因。 這篇綜述討論了關於早發性結直腸癌表型和診斷的現有證據，以及解決發病率增加的策略。

        臨床表型

        早發性結直腸癌的臨床特征不同於晚發性結直腸癌。早發性結直腸癌最常見於直腸，其次是遠端結腸;超過70%的早發性結直腸癌在患者就診時位於左側結腸。 相比之下，晚發性結直腸癌(50歲或之後診斷為結直腸癌)在近端結腸和遠端結直腸的發生率相似。總體而言， 男性結直腸癌發病率比女性高30% ;而直腸癌發病率的性別差異比結腸癌更明顯。 包括監測、流行病學和最終結果(Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)數據庫分析在內的早期研究提示，在早發性結直腸癌患者(尤其是40歲以下患者)中，低分化癌和印戒細胞癌的發病率高於晚發性結直腸癌患者。 最近的論文指出，早發性結直腸癌比晚發性癌症更有可能表現出高頻微衛星不穩定性(MSI-H)，而這與腫瘤低分化密切相關。在早發性結直腸癌患者中，MSI-H腫瘤更常見的原因是DNA錯配修複(MMR)基因的生殖細胞係突變，而不是MLH1 MMR基因的表觀遺傳失活，後者更常見於晚發性結直腸癌患者中的散發性MSI-H腫瘤。 早發性結直腸癌患者確診時的疾病分期可能比晚發性結直腸癌患者更晚(TNM Ⅲ期或Ⅳ期)，這一點在納入大規模人群隊列的研究中得到證實。這一發現可能在一定程度上反映出篩查使50歲或以上患者確診時的分期降低。就診時處於更晚期很可能是由於與老年患者相比，早發性結直腸癌患者的症狀持續時間更長，以及診斷延誤更嚴重(延誤7～9個月)。

        流行病學

        在美國，早發性結直腸癌的年齡校正發病率在1988—2015年從每10萬人中7.9例上升至12.9例，升幅63%。所有發達國家的早發性結直腸癌發病率都在穩步上升，這提示這些地區的類似危險因素和暴露是主要原因。 約50年前， 飲食開始發生變化，紅肉和加工肉，以及精製穀物和加工糖的攝入量增加。 可調整的危險因素按照相對危險度從高到低排列如下：西方飲食模式、吸煙(當前吸煙 vs. 從未吸煙)、攝入紅肉和加工肉，以及超重和肥胖體型。不同於精製穀物相， 全穀物已被證明有助於預防結直腸癌， 而水果和蔬菜的預防作用相對較弱且不一致。含糖飲料攝入量增加與早發性結直腸癌的風險增加相關。 增加體力活動已被證明可降低結直腸癌風險， 而久坐與早發結直腸癌風險增加相關。 有研究發現，肥胖與早發性結直腸癌發病率和相關死亡率增加相關。然而，也有其他研究獲得了矛盾的結果。 雖然尚未發現導致全球早發性結直腸癌增加的首要或主要危險因素，但可能是由多種危險因素所導致的，包括持續幾十年，可能改變腸道微生物群的生活方式和環境暴露。大量證據表明腸道微生物群與結直腸癌相關。腸道微生物與宿主免疫係統相互作用，並且可影響抗腫瘤免疫應答。與健康人相比，結直腸癌患者的細菌多樣性降低。

        生殖細胞係遺傳學、性別、飲食、其他生活方式及健康狀況在患者一生中與腸道微生物群相互作用，並影響結直腸癌的風險。 飲食影響腸道微生物群的構成，西式飲食和肥胖可導致腸道微生物失調和慢性腸道炎症，進而促進結直腸腫瘤發生。結直腸癌與生成短鏈脂肪酸的腸道細菌減少相關，而短鏈脂肪酸可保持腸道免疫穩態。 植物性飲食可促進有益且具有抗炎作用的腸道微生物， 而西式飲食可促進有害微生物，進而導致黏膜炎症和結直腸癌腫瘤風險增加。 除飲食和生活方式對微生物群的影響之外，腸道微生物也介導飲食的影響，並影響宿主代謝，導致免疫、遺傳和表觀遺傳後果。眾所周知，抗生素可顯著改變腸道微生物群，長期用藥可能是早發性結直腸癌的危險因素。 有必要將生命早期暴露作為早發性結直腸癌的潛在危險因素進行研究。來自大規模前瞻性隊列研究的數據有助於我們分析生命早期暴露與癌症風險的關係。正在進行中的護士健康研究3、結腸癌家族登記隊列研究(Colon Cancer Family Registry Cohort)和結直腸癌彙集項目(Colorectal Cancer Pooling Project)都在進行這方麵研究。

        基因檢測

        近30%早發性結直腸癌患者有家族史，即至少一名一級親屬患這一癌症。人群數據表明遺傳性結直腸癌的總患病率為3%～5%，其中林奇綜合征最為常見。 大多數林奇綜合征患者未得到診斷，他們不知曉自己患癌症的風險高。林奇綜合征的病因是MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM)的生殖細胞係突變導致DNA錯配修複缺陷(dMMR)和MSI-H。 現行指南建議對所有新診斷的結直腸癌進行MMR和MSI檢測，以便檢出林奇綜合征。 上述檢測在轉移性結直腸癌患者中也具有重要的治療意義，因為dMMR或MSI-H患者適合接受免疫檢查點抑製劑一線治療。然而，大多數早發性結直腸癌屬於散發性，原因並非癌症風險基因的生殖細胞係突變。 高外顯率癌症易感基因的突變率在50歲以下患者中相對高。生殖細胞係多基因檢測顯示，在早發性結直腸癌患者中，生殖細胞係致病變異率(16%～25%)是在未經選擇的結直腸癌患者中的近2倍。

        一些腫瘤表現出dMMR或MSI-H，但無法確定生殖細胞係突變。腫瘤測序對於這些所謂的林奇樣腫瘤有用，因為其中許多病例有雙重體細胞MMR突變，或者一個體細胞突變伴另一個等位基因的雜合性缺失。一些研究表明，約1/6的早發性結直腸癌患者攜帶致病生殖細胞係變異，而且這些變異有一半發生於與林奇綜合征相關的MMR基因。

        在攜帶致病生殖細胞係變異的患者中，僅一半報告結直腸癌家族史(至少一名一級親屬患這一癌症)。鑒於這一發現和臨床標準有限的靈敏度，美洲遺傳性胃腸癌協作組的立場 聲明建議，對於所有50歲以下的結直腸癌患者，采用生殖細胞係多基因麵板，通過二代測序進行基因檢測。 同樣，美國國家綜合癌症網絡建議為所有早發性結直腸癌患者提供遺傳風險谘詢和評估。通過二代測序進行的生殖細胞係檢測至少應包括MMR基因，以及在新發結直腸癌中的總占比較低，但 與攜帶者患癌風險增加相關的6個基因(APC、MUTYH、BMPR1A、SMAD4、PTEN和STK11)。 這6個基因可引起各種形式的息肉病。 隨著多基因檢測的廣泛應用，我們在越來越多不符合林奇綜合征臨床診斷標準的人中檢測出林奇突變。與林奇綜合征相比，遺傳性結腸息肉病綜合征不太常見，其中家族性腺瘤性息肉病(由生殖細胞係APC突變引起)最為常見，而MUTYH相關息肉病(由雙等位基因MUTYH致病變異引起)也與結直腸癌風險增加相關。 可以在遺傳谘詢中討論遺傳檢測及其結果，谘詢中還可討論保險範圍、免受基因歧視、心理社會問題，以及患者檢出致病變異後對其親屬的影響，因為對有風險的親屬進行級聯檢測有助於避免新的癌症診斷。

        分子表型

        結直腸癌是分子異質性腫瘤，而且雖然不同年齡組的分子改變相對相似，但也發現了一些差異。在早發性結直腸癌中，在基於人群的患者係列中，MSI-H頻率為17.0%，醫療機構隊列中的MSI-H頻率範圍為8.1%～26.0%。較年輕患者中的大多數MSI-H結直腸癌是由林奇綜合征引起的，而晚發性結直腸癌包含較多由MLH1高甲基化和頻發BRAF V600E突變引起的散發MSI-H腫瘤。 除受到單基因改變和基因-環境相互作用的影響之外，癌症風險還受到多基因效應的影響。國際聯盟對病例對照研究和隊列研究數據進行的分析包含超過50,000例結直腸癌患者，其中超過12,000人患早發性結直腸癌，該研究基於95個全基因組單核苷酸多態性確定了一項多基因風險評分。與評分位於最低四分位數的患者相比，評分位於最高四分位數的患者患早發性結直腸癌的風險增加至3.7倍，而且該評分提供的早發性結直腸癌信息多於晚發性結直腸癌信息，尤其是在無結直腸癌家族史的情況下。

        預後

        早發性結直腸癌患者往往就診時已經是晚期 ，而這與死亡率增加相關。較年輕患者更有可能接受術後(即輔助)化療和多藥治療方案。研究者對近期6項輔助化療臨床試驗中的Ⅱ期或Ⅲ期結腸癌患者的數據進行了彙總，結果發現早發性結直腸癌患者和晚發性結直腸癌患者的生存期相似。早發性結直腸癌患者有更多轉移性區域淋巴結，但他們顯然更有可能完成計劃的治療並接受大劑量強化治療。這些數據提示，早發性結直腸癌患者結局較差的原因似乎主要是診斷時已經處於較晚期。

        篩查

        盡早檢出疾病可大大降低死亡率。盡管50歲或50歲以上人群接受結直腸癌篩查的益處已經明確，但美國隻有68.8%的符合條件人群接受上述篩查。其中的阻礙包括對篩查的益處缺乏了解，缺乏獲得醫護人員或篩查建議的途徑，以及不願意接受篩查。篩查率在醫療保險不足的人群、低收入人群及少數族裔人群中較低。 結直腸癌風險一般的人群有多種篩查方案可供選擇，包括糞便免疫組化檢測(FIT)、糞便/血液 DNA檢測、結腸鏡檢查、單獨應用乙狀結腸鏡檢查或結合FIT，以及愈創木脂測試。 侵入性最高的方案結腸鏡檢查仍然是結直腸癌篩查的標準方案，它具有可切除癌前息肉這一額外益處。提倡醫患雙方共同決策，選出患者最願意接受的篩查。 不久之前，在美國和其他大多數國家，對於結直腸癌風險一般的人群，建議的首次篩查年齡為50歲。鑒於年輕成人的結直腸癌發病率不斷上升，美國預防服務工作組(Preventive Services Task Force)更新了其於2016年提出的建議，如今以中等確定性得出結論，45～49歲人群接受結直腸癌篩查具有小幅淨獲益，而50～75歲人群接受篩查具有明顯淨獲益。與此類似，2018年，美國癌症學會(ACS)將建議開始接受結直腸癌篩查的年齡從50歲降至45歲，其依據是建模數據提示，在45歲開始接受篩查與預測增加的壽命較多相關，並且與更好地平衡篩查負擔和獲益相關。此外，ACS工作組考慮了SEER數據庫中的經驗數據，這些數據提示，與從50歲開始接受篩查相比， 從45歲開始接受篩查可以避免更多的過早死亡。 然而，目前尚無任何研究證實結直腸癌篩查對於45～49歲人群的效果。 關於是否降低開始接受篩查的年齡，一直存在爭議，因為與早發性結直腸癌病例較大的相對增幅對應的是發病率較小的絕對增幅。約一半的早發性結直腸癌患者是在45歲之前得到診斷，降低開始接受篩查的年齡不會對其造成影響。此外，接受結直腸癌篩查的人數增加將需要增加篩查資源，並對篩查能力提出更高要求，這可能會減少老年人獲得篩查的機會，而他們才是更有可能從篩查中獲益的人群。降低開始接受篩查的年齡也可能對邊緣化人群產生尤其大的影響，因為他們接受篩查的可能性本來已經比較低。 建議采用個體化方法，根據家族史決定開始接受結直腸癌篩查的年齡。 根據這一方法，如果一個人有一名一級親屬在60歲之前被診斷為結直腸癌或晚期腺瘤，或者有兩名一級親屬在任何年齡被診斷為結直腸癌或晚期腺瘤，則 建議其從40歲開始接受篩查，或者比親屬的最早確診年齡提前10年開始接受篩查。 在40～49歲的早發性結直腸癌患者中，25%符合早期接受篩查的家族史標準。假如對符合這些標準的患者進行了早期篩查，他們的癌症有可能更早診斷出或在發生惡變前診斷出。令人遺憾的是，許多患者對其家族史缺乏詳細了解，原因通常是家庭內部溝通不暢，而且醫師通常也沒有詢問這些信息。

        減少早發性結直腸癌的策略

        對於年輕成人以及風險一般的50歲及50歲以上成人，我們必須解決導致其無法遵循結直腸癌篩查指南的挑戰和障礙。要提高人群對篩查指南的依從性，最重要的因素是醫師的建議。初級保健醫師應根據患者偏好提出個體化篩查建議，包括非侵入性的糞便檢查。采集和更新家族史數據對於識別高危患者非常重要，之後可以對這些患者運用個體化篩查指南。對林奇綜合征患者進行結直腸癌普遍檢測是向前邁進的重要一步，對所有早發性結直腸癌患者提出生殖細胞係多基因檢測亦是如此。一種新的篩查方法是評估血漿中的循環腫瘤DNA，從而檢測早期結直腸癌。如果該方法在臨床試驗中獲得成功，它有可能提高篩查率。 醫療可及性問題必須解決;許多年輕成人，尤其是男性，並無初級保健醫師。我們需要 開展教育活動來提高公眾對早發性結直腸癌的認識 ，並將早發性結直腸癌不斷升高的發病率告知初級保健醫師。 經驗表明，明星為預防癌症代言可明顯影響公眾的認識和參與度，其中包括結腸癌篩查。 正在進行中的前瞻性隊列研究將評估生命早期暴露，並且有可能評估生物樣本，從而幫助我們認識癌症的發生機製。由於結直腸癌的發生過程持續10年以上，因此我們需要在未來的研究中闡明，在腫瘤發生之前，環境因素如何通過改變腸道微生物構成和功能來影響癌症風險。

        結論

        早發性結直腸癌發病率預計將穩步上升，到2030年將增加1倍以上。較年輕患者存在診斷延誤和就診時已是晚期的問題，這凸顯出公眾和醫護人員需要增強對這一疾病的認識。患者教育是推動篩查獲益、克服篩查障礙和提高篩查指南依從性的關鍵因素。我們需要根據風險特征製定更具針對性的預防和篩查策略。重點是散發性疾病，因為遺傳綜合征在早發性結直腸癌病例中所占的比例最多25%，其中林奇綜合征最為常見。 用於生殖細胞係檢測的多基因麵板有可能在臨床實踐中提高遺傳綜合征的檢出率。 盡管早發性結直腸癌發病率增加的具體原因仍不清楚，但正在進行中的大規模隊列研究和國際聯盟的目的是確定與發生早發性結直腸癌最為相關的生命早期暴露。數據提示，早發性和晚發性結直腸癌的危險因素有大量重疊，包括西式飲食，這一飲食可改變腸道微生物的構成，導致菌群失調和慢性炎症。有必要針對青少年的不良飲食習慣、肥胖和缺乏運動采取公共衛生措施。更健康的飲食，尤其是植物性飲食，可促進更為有益的腸道微生物群，並且有可能降低結直腸癌風險。我們還必須解決早發性結直腸癌造成的後果，包括心理社會層麵的挑戰和健康相關生活質量下降。

        參考文獻：

        Sinicrope FA. Increasing incidence of early-onset colorectal cancer. N Engl J Med 2022; 386:1547-1558.