碩果累累的2015年漸行漸遠，充滿機遇與挑戰的2016年拂麵而來。在此，我們特邀第二軍醫大學長海醫院消化內科李兆申教授、辛磊醫師梳理過去一年中全球消化內鏡研究的熱點與亮點，供各位讀者參考。

李兆申教授

        祝願全國消化同道繼續開拓進取，續寫事業華章!行業指南引人關注

        隨著消化內鏡診療的不斷規範，指南逐漸成為臨床診療的重要依據。2015年，國內外專業學會製定或更新了一係列行業指南和共識意見。

        在國內，中華醫學會消化內鏡學分會組織專家撰寫《胃黏膜病變內鏡黏膜下剝離術圍手術期用藥專家意見》、《我國內鏡中心安全運行共識》和《上消化道異物內鏡處理共識》等，針對當前消化內鏡臨床診療中的突出問題，進一步推動我國消化內鏡診療的規範化。

        國際上，美國消化內鏡學會繼續完善內鏡質控相關指南，對各種常見診療項目均設定質控建議指標，並對預防性使用抗生素、圍手術期抗凝藥物使用等熱點問題製訂循證指南。

        日本消化內鏡學會聯合日本胃癌協會共同製定早期胃癌內鏡黏膜下剝離術(ESD)、內鏡黏膜切除術(EMR)治療指南。該指南以循證醫學為依據，主要從適應證、術前診斷、技術、基本評價、並發症、長期隨訪和組織學7個方麵進行解析。

        歐洲消化內鏡學會綜合各方共識製訂了《小腸膠囊內鏡和裝置輔助小腸鏡對小腸疾病的診治》這一指南。該指南同時得到了英國消化學會的認可。這些指南也為我國的內鏡診療提供了很好的參考。

        循證診療再添新證據

        從循證醫學的角度上看，薈萃分析和隨機對照試驗均提供高級別證據。2015年，消化內鏡領域再添數項高質量研究，對臨床診療起到很好的指導作用。

        胃食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者致殘和死亡的重要原因，再出血風險也較高，內鏡套紮/組織膠注射和經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是兩種主要的治療方法。日前，《肝髒》(Hepatology)發表了荷蘭的一項多中心隨機試驗，該研究納入72例首次或第2次食管胃底靜脈曲張破裂出血的患者，中位隨訪23個月，內鏡下曲張靜脈套紮術或組織膠注射聯合β受體阻滯劑組有29%(10/35)發生再出血，而TIPS組無1例患者(0/37)發生再出血(P=0.001)。兩組在死亡率(TIPS組32%，內鏡組26%，P=0.418)方麵無顯著差異。TIPS組1年內發生肝性腦病更頻繁(35%對14%，P=0.035)，但在長期隨訪中這種差異隨之減少(38%對23%，P=0.121)。該研究結果表明，對未經選擇的肝硬化靜脈曲張破裂出血患者，在成功進行內鏡下止血後，TIPS覆膜支架在減少靜脈曲張破裂再出血方麵優於內鏡套紮+β受體阻滯劑，但對提高生存率並無明顯作用;TIPS與早期肝性腦病發生率升高存在相關性。

        內鏡是否隻能由醫生完成?目前英國已允許護士獨立進行結腸鏡檢查。《消化道》(Gut)發表了香港一項多中心前瞻性隨機單盲非劣效性試驗，該研究顯示，內鏡護士經過專業訓練也能與內鏡醫師一樣完成結腸鏡篩查，但需要更長的退鏡時間來達到相當的腺瘤檢出率。參與研究的3名內鏡護士均完成為期1年的英國聯合顧問組的消化內鏡課程培訓，且此前均已完成至少140例結腸鏡操作。研究納入731例患者，內鏡護士組的363例中腺瘤檢出率為43.8%，內鏡醫師組的367例中腺瘤檢出率為32.7%，內鏡護士組的退鏡時間更長(998s對575s)。這3名內鏡護士的盲腸插入率>95%，腺瘤檢出率>35%，平均退鏡時間>6min，均較好地達到國際標準。

        在普通人群中實施篩查，是預防結直腸癌的重要手段。最近，長海醫院的研究者在《美國胃腸病學雜誌》(AmJGastroenterol)發表一項薈萃分析，係統評價了結腸鏡檢查(篩查)對非惡性病變受檢者結直腸癌發病率和死亡率的降低幅度。研究納入11項觀察性研究，受試者共計1499521人。分析表明，對於非惡性病變受檢者，結腸鏡檢查可降低61%的結直腸癌發病風險[RR=0.39，95%可信區間(CI)=0.26~0.60，I2=93.6%]，並可降低61%的結直腸癌死亡風險(RR=0.39，95%CI=0.35~0.43，I2=12.0%)。亞組分析表明，篩查性結腸鏡的保護作用較診斷性結腸鏡更顯著，前者使結直腸癌發病風險降低89%(RR=0.11，95%CI=0.08~0.15)，後者使結直腸癌發病風險降低49%(RR=0.51，95%CI=0.43~0.59)。

        術後胰腺炎是內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)最常見的並發症，對其預防措施的研究也最多。《內鏡》(Endoscopy)雜誌發表了由長海醫院、黑龍江省人民醫院等國內11家醫院完成的一項隨機對照試驗，研究證明預防性使用生長抑素對ERCP術後胰腺炎的有效作用。研究納入900例患者，試驗組在ERCP前予以250μg生長抑素靜推、ERCP術後以250μg/h靜滴11小時，與對照組相比ERCP術後胰腺炎發生率顯著降低(4.0%對7.5%，P=0.03)，高澱粉酶血症發生率也顯著降低(6.1%對10.1%，P=0.03)。

        射頻消融治療效果確切

        巴雷特食管(BE)合並腸上皮化生是食管腺癌(EAC)的危險因素，射頻消融術(RFA)的發明為BE治療帶來革命性變化，RFA聯合EMR已成為西方國家一線治療方案。

        2015年來自美國的一項多中心回顧性隊列研究將170例伴輕度異型增生(LGD)BE患者分為RFA組(n=45)和內鏡監測組(n=125)，中位隨訪時間>800天。結果發現，RFA治療的異型增生完全根除率高達95.6%，腸化根除率為77.8%，但45例(2.2%)患者進展為黏膜內癌。RFA組每年進展為重度異型增生(HGD)或EAC的比率為0.77%。內鏡監測組有36例(28.8%)例患者在監測期間發現疾病進展。RFA組進展為HDG或EAC的風險明顯低於內鏡監測組(調整後危險比0.06，95%CI=0.008~0.48)。

        英國消化病學會最新指南主張BE相關腫瘤累及黏膜(T1a)可首選內鏡治療。對BE相關腫瘤首選治療方案中，聯合RFA的EMR已具備與外科手術同等重要的地位。

        來自英國倫敦大學等多家機構的研究小組共收集508例因BE相關腫瘤行RFA/EMR的在冊病例。所有患者在RFA前先行EMR切除可見病變，而後每3個月接受1次RFA，直到BE痊愈或進展為癌(終點事件)。分析表明，隨著時間發展治療結果改善明顯，從77%升至92%，異型增生完全根除率從56%升至83%，在RFA前通過EMR切除肉眼可見病變比率從48%升至60%(P<0.013)，同時，RFA術後補救性EMR的例數從13%降至2%(P<0.0001)，這都反映了內鏡技術在治療BE相關腫瘤方麵取得長足進步。

        我國食管癌以鱗狀細胞癌為主，既往對RFA用於食管鱗癌的報道較少。2015年中國醫科院腫瘤醫院的一項國際多中心前瞻性研究結果表明，RFA對早期食管鱗狀細胞瘤變有較高的緩解率，且安全性較好。研究納入96例早期食管鱗狀細胞瘤變患者行RFA治療，3個月和12個月時分別有73%(70/96)和84%(81/96)的患者達到完全緩解。2例(2%)進展(1例由中級別上皮內瘤變進展為高級別上皮內瘤變，1例由高級別上皮內瘤變進展為T1m2鱗狀細胞癌)。20例(21%)患者發生術後狹窄，均出現在環周RFA之後。最佳的基線RFA策略為盧戈液染色+RFA12J/cm2(單次釋能，不清理凝固物)。

        近年，RFA應用指征逐漸擴大，已有報道用於胃竇血管擴張症(GAVE)治療。美國得克薩斯大學健康科學中心的前瞻性研究納入7例頑固性GAVE患者，之前均接受多次氬離子束凝固術治療。入院後采用RFA治療(HALO90)。7例患者共接收12次RFA治療，中位治療次數為2次(範圍1~3次)(圖1)。術前和術後平均血紅蛋白水平分別為9.3g/dl和10.16g/dl，5例(71%)患者在治療後無需輸血，但仍有2例需輸血。本研究隊列未發生並發症。縱觀近年數項小樣本研究，RFA治療結果多令人滿意，但該療法仍有不足之處，主要是電極需反複清洗、旋轉，耗費時間;其次，RFA相關設備較昂貴，限製其廣泛用於臨床。

圖1 胃竇血管擴張症患者射頻消融術治療前後的胃內表現

        膠囊內鏡指征拓寬

        第一代膠囊內鏡的設計初衷是突破小腸這一內鏡檢查盲區。近年來，隨著理念和技術的不斷發展，“小膠囊”逐漸拓展出“大舞台”。

        2015年，《內鏡》(Endoscopy)發表了上海長海醫院和武漢協和醫院完成的一項新型磁控膠囊胃鏡(MCE)與常規電子胃鏡的自身對照試驗。該研究納入68例因上消化道症狀擬行內鏡檢查的患者，膠囊胃鏡檢查時間為29.1±8.5min，常規胃鏡檢查時間為5.0±1.0min(P<0.001)，兩者診斷的總體一致性為91.2%(95%可信區間84.4%~97.9%)，kappa值為0.765(P<0.001)(圖2和圖3)。該研究提示磁控膠囊胃鏡用於胃病無創檢查具有很好的應用前景。

圖2 磁控膠囊係統：a 磁控機器人和控製設備；b 膠囊內鏡

        結腸膠囊內鏡是近年來研發的結直腸微創診斷手段。日前，《胃腸病學》(Gastroenterology)發表了美國和以色列的研究人員的相關研究。該研究提示，結腸膠囊內鏡對無法完成傳統結腸鏡檢查的受檢者是一種可取的替代手段。這項前瞻性研究共在美國10家醫院和以色列6家醫院納入884例無症狀受檢者，首先進行結腸膠囊內鏡檢查，數周後接受傳統結腸鏡檢查，膠囊結果對結腸鏡醫師隱藏。如膠囊發現6mm以上息肉而結腸鏡未發現，則再次進行結腸鏡檢查。研究最終納入695例(79%)患者進行分析。結腸膠囊對有1枚以上≥6mm息肉的敏感性為81%(95%CI=77%~84%)，特異性為93%(95%CI=91%~95%)，對≥10mm息肉的敏感性為80%(95%CI=74%~86%)，特異性為97%(95%CI=96%~98%)。無蒂鋸齒狀息肉和增生性息肉分別占膠囊內鏡漏檢病變的26%和37%。

        炎症性腸病內鏡診療意義凸顯

        2015年，《柳葉刀》(Lancet)雜誌發表了澳大利亞和新西蘭的一項隨機對照研究。

        該研究表明，克羅恩病(CD)患者行小腸切除術後每6個月接受結腸鏡檢查，並根據檢查結果及時調整用藥顯著優於不予內鏡監測而僅予最佳用藥;對於大多數患者而言，選擇性地應用免疫抑製劑並根據結腸鏡結果適時調整，更有利於有效控製病情。該研究在17個醫學中心納入接受小腸切除的CD患者。有術後複發高危因素的患者予硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤18個月，若無法耐受則改用阿達木單抗。患者按2：1的比例隨機分為兩組，主動治療組每6月進行內鏡監測複發(以Rutgeerts≥i2為標準，如發現複發，則升級為巰基嘌呤、每兩周予阿達木單抗與巰基嘌呤或每周予阿達木單抗)，標準治療組不予內鏡監測。研究納入174例患者，隨訪18個月時，主動治療組與標準治療組的內鏡複發率分別為49%和67%;兩組臨床複發率依次為27%和40%;兩組內鏡檢查黏膜完全愈合率分別為22%和8%(P=0.03)。

        潰瘍性結腸炎(UC)的癌變是令人關注的問題。《美國胃腸病學雜誌》(AmJGastroenterol)發表了來自英國的一項對UC患者進行結腸鏡監測的40年分析總結。該項目共對1375例UC患者隨訪15234人年(每例患者中位隨訪11年)，發生結直腸癌72例(發病率為4.7/1000人年)。時間趨勢分析表明，患者因異型增生而進行結腸切除的比例顯著降低，進展期結直腸癌和間期癌的發生率也在過去40年間穩步下降。最近十年與上個十年相比早期結直腸癌的發生率增加2.5倍(P=0.045)，但其10年生存率較高(79.6%)。異型增生的發生率也同樣增加(P=0.01)，這可能歸因於近期使用色素內鏡對異型增生的檢出效力為白光內鏡的兩倍(P<0.001)。

        該研究提示結腸鏡監測可顯著降低進展期結直腸癌和間期癌的風險，從而使更多的患者避免結腸切除。鑒於早期結直腸癌持續存在的風險，伴有任何異型增生、並在內鏡下切除的患者均應接受進一步的監測。