衰老細胞---那些已經失去分裂能力的細胞---隨著年齡的增長而累積，是與年齡有關的疾病的關鍵驅動因素，如癌症、癡呆症和心血管疾病。在一項新的研究中，來自匹茲堡大學和UPMC希爾曼癌症中心的研究人員發現了一種衰老細胞(也稱為僵屍細胞)的產生機製。他們首次報告端粒---染色體的保護性末端，就像鞋帶末端的塑料帽---的氧化損傷可以觸發細胞衰老。這些發現最終可能指向促進健康衰老或對抗癌症的新療法。相關研究結果於2022年6月30日在線發表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上，論文標題為“Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening”。

        論文通訊作者、匹茲堡大學環境與職業健康教授以及藥理學與化學生物學教授Patricia Opresko博士說，“僵屍細胞仍然活著，但它們不能分裂，所以它們不能幫助補充組織。雖然‘僵屍細胞’不能正常發揮作用，但它們不是‘沙發土豆’---它們積極分泌化學物質，促進炎症和損害鄰近的細胞。我們的研究有助於回答兩個大問題：衰老細胞如何隨著年齡的增長而積累，以及端粒又如何促成這一過程?”

        當一個健康的人體細胞分裂形成兩個相同的子細胞時，每條染色體的末端都被去掉一小塊DNA，因此端粒隨著每次分裂而逐漸變短。然而，目前仍不清楚在人的一生中，細胞是否會頻繁分裂，導致它的端粒完全被侵蝕，從而轉變為僵屍樣狀態。幾十年來，科學家們已知端粒縮短會在實驗室生長的細胞中引發衰老，但他們隻能假設端粒的DNA損傷會使細胞進入僵屍狀態。

        在此之前，測試這一假設是不可能的，因為用於導致DNA損傷的工具是非特異性的，會造成整個染色體的病變。論文第一作者、Opresko實驗室博士後研究員Ryan Barnes博士解釋說，“我們的新工具就像一個分子狙擊手。它專門在端粒上產生氧化損傷。”

        為了實現這種神槍手般的精確性，這些作者使用了一種專門與端粒結合的特殊蛋白。這種蛋白的作用就像捕手的手套，結合他們扔進細胞的“壘球”：光敏染料。當被光激活時，該光敏染料產生破壞DNA的活性氧分子。由於捕捉這種光敏染料的蛋白隻與端粒結合，該方法僅在染色體末端產生DNA損傷。

        這些作者使用在培養皿中培養的人類細胞，發現端粒的損傷僅在四天後就使這些細胞進入僵屍狀態---比在實驗室中通過端粒縮短誘導衰老所需的數周或數月時間的反複細胞分裂快得多。

        急性端粒8oxoG引發快速過早衰老，圖片來自Nature Structural & Molecular Biology, 2022, doi:10.1038/s41594-022-00790-y。

        Opresko解釋說，“我們發現了一種誘導衰老細胞的新機製，它完全依賴於端粒。這些發現也解決了為什麼功能失調的端粒並不總是比功能正常的端粒短的難題。”

        陽光、酒精、吸煙、不良飲食和其他因素產生的活性氧分子會損害DNA。細胞有修複途徑來修補DNA病變，但是，根據Opresko的說法，端粒對氧化損傷“非常敏感”。這些作者發現，端粒損傷破壞了DNA的複製，並誘發了導致衰老的應激信號通路。

        Barnes說，“現在我們了解了這一機製，我們可以開始測試幹預措施以防止衰老。例如，也許有辦法讓抗氧化劑靶向端粒，以保護它們免受氧化損傷。”

        這些發現也可以為開發新的藥物提供參考，這些藥物被稱為senolytics(衰老細胞裂解藥物)，它們可以靶向僵屍細胞並殺死它們。他補充說，“通過減少導致退行性疾病的僵屍細胞的積累，我們也許能夠提高‘健康壽命(healthspan)’，即一個人保持健康的時間長度。”