非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代謝綜合征(MS)在肝髒的表現[1-3]，既是MS的早期表現，也是MS的預測指標。血脂異常參與胰島素抵抗及MS的發生及發展，促進肝脂肪變，而肝脂增加進一步啟動代謝紊亂、肝髒炎症及纖維化改變。調脂藥物能夠改善血脂紊亂，減少MS的危險因素，減輕胰島素抵抗(IR)，可能延緩NAFLD的進展，並且沒有調脂藥物嚴重損害NAFLD肝功能的證據。因此，他汀類藥物用於NAFLD合並血脂異常的治療是安全和有效的[4]，但缺乏正常血脂的NAFLD使用調脂藥物的證據。

NAFLD的定義及分類

        NAFLD指存在肝細胞脂肪變的影像學或組織學依據，並能除外過量飲酒、藥物或遺傳性疾病等可導致肝脂肪變的其他病因，包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)以及肝硬化和隱源性肝硬化。NAFL是疾病早期改變，進展緩慢，並發肝纖維化和肝衰竭的風險低;NASH病情進展較快，可發展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。NAFLD、NAFL、NASH患者首要死因為心血管疾病，僅NASH患者肝病死亡率增高[4]。

血脂與非酒精性脂肪肝的關係

        1. NAFLD與血脂異常

        肥胖和高脂血症等代謝綜合征相關病變幾乎普遍存在IR，IR導致肝髒和外周脂肪、肌肉組織對胰島素作用的生物反應低於最適度水平，出現代償性高胰島素血症伴多元代謝紊亂的應激反應，導致血脂紊亂[5]。具體表現為外周脂肪動員增強，肝攝取FFA增加，肝細胞內脂氧化酶CYP2el和CYP4A表達增高、FFA氧化或利用減少從而酯化形成TG增多，以及肝細胞脂肪轉運出肝能力受損，結果引起肝細胞內脂肪堆積。此外，IR尚可誘致活性氧形成增加和線粒體功能不全;IR相關激素如瘦素、雌激素、皮質醇、生長激素、胰升糖素等增高，以及TNF-α等表達增加，可進一步介導代謝和免疫功能紊亂，促進脂肪化的肝髒發生炎症、壞死和纖維化。

        肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病和代謝綜合征為NAFLD肯定的危險因素，胰島素抵抗是NAFLD的核心環節。NAFLD已普遍被認為是MS的組分[6-8]，且常是IR的最初跡象[6]，是MS在肝髒中的表現[1-3]。原發性NAFL主要是由於IR引起脂肪合成過多所致，營養不良及某些藥物主要是影響VLDL合成誘發脂肪肝。

        2. NAFLD發病的二次打擊學說

        多因素參與的發病機製涉及5個相互關聯的病理生理環節[9]，即脂質代謝異常、反應性氧體係(ROS)生成增多、肝脂質過氧化增加、肝星狀細胞活化及細胞因子產生異常。不論是Day和James等根據動物實驗的結果提出二次打擊學說[10]，還是更進一步的多重打擊學說，都力求把NAFLD的各種發病影響因素統一化。第一次打擊指脂肪肝的形成：乙醇、藥物、飲食含多不飽和脂肪酸、細胞內FFA增多、肝細胞CYP2E1表達增加及胰島素抵抗等因素導致ROS的產生，線粒體是ROS打擊的首要靶子，可引起DNA損害、超微結構改變及功能不全。但是輕度ROS增加不足以造成DNA和肝細胞損害，這與未能啟動脂質過氧化反應有關，大多數病因引起的脂肪肝，單由氧化應激誘致的結構和功能改變是可逆的。第二次打擊(second hit)指脂肪肝發生炎症、壞死和纖維化，脂質過氧化在這一病變過程中發揮核心作用[11]。一些新的或附加因素如LPS、鐵、許多伴有ROS代謝物的藥物、缺血再灌注、TNF2α增多、CYP2E1表達增高並伴過氧化體活化增生物受體(PPAR)表達增高、胰島素抵抗持續存在、活化的炎症細胞和血管內皮細胞參與釋放ROS等，導致ROS持續大量產生並產生脂質過氧化物LPO，LPO不僅使ROS增加、毒性增強，且可抑製抗氧化係統削弱細胞防禦機製。脂質過氧化可直接損害細胞膜並致細胞死亡，同時各種脂質過氧化物與炎症細胞因子共同作用，介導肝細胞死亡、Mallory小體形成、肝星狀細胞活化和肝纖維化形成、肝內炎症細胞浸潤等病變。第三次打擊引起肝髒細胞外基質的合成大於降解，形成進展性肝纖維化。另外內質網應激、腸道菌群紊亂和腸源性內毒素血症、高瘦素血症和瘦素抵抗、肝毒藥物等因素也參與了發病。

調脂藥物應用於非酒精性脂肪肝病的必要性

        對於NAFLD的治療方案，2012年《中國非酒精性脂肪肝診療指南》推薦：①健康宣傳教育，改變生活方式，如節製飲食、增加運動、減肥、禁酒、戒煙、慎用肝毒藥物;②控製體質量，減少腰圍;③改善胰島素抵抗(IR)，糾正代謝紊亂，如胰島素增敏藥以及調脂藥物;④減少負打擊，以免加重肝髒損害;⑤對適當的患者應用保肝抗感染藥物防治肝炎和纖維化;⑥積極處理肝硬化的並發症[12]。

        血脂異常是引起NAFLD的重要因素，許多學者嚐試應用調血脂藥物治療NAFLD，但至今尚無調脂藥物有效防治脂肪肝的足夠證據，而且調脂藥物應用不當會誘發和加劇肝功能損害。因此，不伴有血脂異常的脂肪肝，原則上不用調脂藥物;伴有血脂異常的NAFLD患者，除非合並冠心病或具有2個以上冠心病危險因

        素，否則僅對減肥、改善胰島素抵抗等措施3～6個月仍無效者，才考慮使用他汀類或貝特類藥物[12];但對於原發性高脂血症，特別是中重度高脂血症患者，調整血脂可起到標本兼治的作用。療程中密切觀察肝腎功能，必要時適當減量或聯用有調脂作用的必需磷脂等保肝藥物。《2012年美國實踐指南》推薦，由於缺乏他汀藥物對於NAFLD和NASH嚴重肝損害增加的證據，可以用於NAFLD和NASH合並血脂異常的治療。但在以肝組織學改善為終點的RCTs證實其療效之前，不推薦他汀類藥物作為NASH的特定治療。

調脂藥物應用於非酒精性脂肪肝合並血脂紊亂的療效與安全性

        1. 他汀類調脂藥

        作為目前應用範圍最廣的調脂藥物，他汀類藥物能夠顯著地降低動脈粥樣硬化的發病風險[13]。盡管心血管疾病的患者目前主要獲益於他汀類藥物降低膽固醇的作用，大量體內和體外研究表明，他汀類藥物同樣具有獨立於調脂之外的抗炎作用[14,15]，表現為調節免疫、抗氧化、抗血栓形成及抗菌等方麵的作用[16,17]。由於炎症及氧化還原機製與NAFLD及NASH的發病機理密切相關，各國指南均推薦他汀類藥物應用於血脂異常的NAFLD及NASH治療。

        目前，對他汀類藥物治療對NAFLD、NASH的有效性及安全性的研究較多[18-21]。他汀類藥物治療降低轉氨酶，減輕肝脂肪變性的程度，但是不能改善肝纖維化的嚴重程度，可能延緩NAFLD至NASH的進展。即他汀對NAFLD、NASH合並血脂異常(高LDL-C血症)的治療具有一定療效。但是這些臨床試驗存在樣本量相對較小、隨訪時間不夠長的問題，同時大部分實驗沒有進行組織學檢查。他汀類藥物的肝毒性一直都備受關注，大量臨床實驗證明他汀類藥物可以安全應用於對心血管並發症的防治，甚至可以應用於慢性肝髒疾病[22]。他汀類藥物導致嚴重的肝損傷導致肝移植甚至死亡的病例非常罕見，發生率甚至同安慰劑對照組相當[22]。但我們尚需要更多的臨床實驗進一步證實各種不同的他汀類藥物對血脂正常的NAFLD患者的治療有效性和安全性，尤其對NASH患者肝組織學作用，以及合並其他慢性肝髒疾病的NAFLD患者的治療效果。

        2. 其他調脂藥：貝特類、煙酸、依折麥布及聯合治療、Omega-3(n-3)PUFAs

        貝特類調脂藥以及各種衍生物目前主要用於治療對非藥物治療反應不佳的高甘油三酯血症及混合型高脂血症的患者。這類調脂藥物的作用機製主要是活化核受體PPAR-α，其他可能的機製包括膽固醇為主的脂質的轉運：①降低膽固醇的吸收，促進其排泄;②促進膽固醇轉化為膽汁酸;③抑製膽固醇合成;④重新分配膽固醇在血漿以及組織的含量[23]。

        臨床試驗發現非貝特類藥物能夠降低空腹血糖水平、肝功能的生化指標和改善代謝綜合征的相關臨床症狀。但是仍然需要更多的臨床研究證實貝特類調脂藥是否能改善肝髒的脂肪變以及纖維化[24,25]。

        依折麥布是一種膽固醇吸收抑製劑，通過抑製膽固醇在腸道吸收降低血清膽固醇水平並改善胰島素抵抗。依折麥布作用於膽固醇轉運蛋白NPC1L1。人類NPC1L1在肝內的量非常豐富，可以促進肝髒膽固醇的聚集，最近的臨床研究顯示，依折麥布與他汀類藥物合用能夠有效地降低糖尿病以及代謝綜合征引起高膽固醇血症患者的LDL-C水平。Abel等[19]發現聯合使用依折麥布10mg/d以及辛伐他汀20mg/d治療6月能夠安全的應用於糖尿病及NAFLD患者。Yoneda等[26]報道依折麥布10mg/d使用6個月能夠顯著改善生化水平，10例血脂異常的NASH患者肝髒組織學亦有顯著改善。同時AST、ALT、GGT、LDL-C、hs-CRP、四型膠原蛋白7s的水平均有顯著下降，隨後的經過肝活檢的隨訪發現NAFLD活性評分、肝脂肪變分級均有顯著改善。Chan發現依折麥布與減肥藥合用能夠明顯降低體重，同時達到顯著改善肝脂肪變的程度。Parket[27]對肝活檢新診斷的45例NAFLD患者給予依折麥布10mg/d治療24月，治療前後使用生化、CT以及肝髒活檢評估治療效果。他發現長期依折麥布治療改善NAFLD患者代謝、生化以及組織學異常，作者認為依折麥布將會成為NAFLD治療中的希望。綜上所述，臨床試驗證明依折麥布無論是單用還是聯合他汀類藥物或其他藥物應用於NAFLD以及NASH患者可以使肝功能指標AST、ALT、GGT等水平下降，肝活檢顯示肝脂肪變，但沒有足夠證據說明其能夠改善肝纖維化。同時顯示使用依折麥布治療血脂異常伴NAFLD患者是安全的。

總 結

        減重等基礎治療作為NAFLD的一線治療方案，對改善肝酶水平及組織學病變有著確切的效果，每減輕1%的體重可使血清丙氨酸轉氨酶水平下降10%，而體重減輕10%可改善脂肪肝的組織學變化[28]。調脂藥物能夠改善血脂紊亂，減輕胰島素抵抗，減少心血管事件發生率。大量研究發現，現有的大部分調脂藥在合理使用的情況下對NAFLD以及NASH合並血脂異常患者是安全的，部分患者經過調脂治療後肝脂肪變亦有改善。但是，仍然需要更多的臨床試驗證明不同的調脂治療對血脂正常的NAFLD、NASH患者的有效性及安全性。即調脂藥物可安全用於治療NAFLD合並的血脂異常，但不推薦用於無血脂異常的NAFLD患者。

參考文獻

(略)