背景：糖尿病和癡呆症都給美國人口帶來了很高的醫療負擔。截至2020年3月，美國疾病控製與預防中心估計糖尿病患病率為14.7%。另外，2019年的一項研究報告稱，至少65歲的成年人中有11.5%被診斷患有阿爾茨海默病(AD)或相關癡呆症(ADRD)，占美國人口的1.6%，預計到2060年這一比例將翻一番。觀察性研究已經證明糖尿病和癡呆症之間存在明顯的聯係。糖尿病患者患癡呆症的相對風險比非糖尿病患者高1.4-2.2，風險增加的水平因評估的具體癡呆症診斷而異。鑒於到2060年美國糖尿病患病率預計將達到17.9%，因此對糖尿病和癡呆症之間的關係有更多的了解是至關重要的。不確定的是，這種關聯是由於共同的遺傳易感性，病理生理學獨立導致這兩種常見疾病，還是糖尿病(通常發生在比癡呆症更年輕的年齡)引發代謝和/或神經係統變化導致癡呆症。我們之前在百萬退伍軍人計劃(MVP)中的工作表明，2型糖尿病(T2D)的遺傳風險評分(GRS)與全因癡呆和臨床診斷的血管性癡呆(VaD)相關，與臨床診斷的AD相關性較低。然而，與先前的觀察性研究一樣，我們的研究嚴格評估了T2D與全因、VaD和/或AD之間的相關性，但沒有評估因果關係。

        孟德爾隨機化(MR)是一種分析方法，利用遺傳學來評估暴露和結果之間因果關係的證據。在觀察性研究中，很難建立因果關係，因為許多環境因素都會影響暴露和結果。MR方法的開發是為了通過使用遺傳變異作為在受孕時隨機化的工具變量來減輕這些限製，因此使分析不太容易受到環境的影響。混雜因素。鑒於來自全基因組關聯研究(GWAS)的彙總統計數據的廣泛可用性，兩種樣本技術已成為進行MR分析的流行選擇。在雙樣本MR研究中，將暴露的GWAS的彙總統計數據與結果的GWAS的彙總統計數據進行分析。這些技術是有效的，但不允許進行需要個人級別數據的敏感性測試。雙樣本MR研究評估了T2D和其他血糖特征與AD風險或認知功能下降的因果關係，但幾乎沒有證據表明存在這種關係。然而，由於缺乏針對這一特定診斷的GWAS，應用類似方法評估與血管性癡呆等結果的因果關係的機會受到了限製。單樣本MR是一種替代方法，可以利用單個研究中的個體水平基因型、暴露和結果數據，隻要樣本有足夠的能力進行此類分析。擁有醫生診斷和其他臨床數據的大型臨床生物庫非常適合這種方法。

        目的：本研究的目的是在美國最大的臨床生物庫MVP中進行單樣本MR分析，以評估糖尿病(我們的暴露)是否會導致癡呆(我們的結果)。

        方法：我們在美國退伍軍人事務部百萬退伍軍人計劃中進行了單樣本孟德爾隨機化(MR)分析。該研究包括334672名年齡≥65歲的2型糖尿病和癡呆患者，病例對照狀態和基因型數據。

        結果：對於基因預測糖尿病的每一個標準差增加，我們發現非西班牙裔白人參與者中三種癡呆症診斷的幾率增加(全因:OR=1.07[1.05-1.08]，P=3.40E-18;血管:OR=1.11[1.07-1.15]，P=3.63E-09，阿爾茨海默氏症:OR=1.06[1.02-1.09]，P=6.84E- 04)和非西班牙裔黑人參與者(全因:OR=1.06[1.02-1.10]，P=3.66E-03，血管:OR=1.11[1.04-1.19]，P=2.20E-03，阿爾茨海默氏症:OR=1.12 [1.02-1.23]，P=1.60E-02)，但西班牙裔參與者(均P>.05)沒有。

        結論：我們通過單樣本MR研究發現了糖尿病和癡呆之間因果關係的證據，並獲得了個體水平的數據，克服了以往使用雙樣本MR技術研究的局限性。

        原文出處：LitkowskiEM,LogueMW,ZhangR,et al.Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program.medRxiv2023 Mar 09