近年來，間歇性禁食得到越來越多減肥人士的推崇。間歇性禁食通常有兩種方式，其一是在一周中有兩天隻吃一頓中等量的餐食，即5:2方法;其二是把當每天攝入食物的時間限製在數小時的時間窗內，即限時進食(Time-Restricted Eating，TRE)，是一種更為靈活的方式。

        過去的研究表明，TRE除了在改善體重和心髒代謝健康指標上具有積極影響，還對代謝健康有許多減肥之外的益處，包括改善血糖調節、運動能力、耐力、運動協調、睡眠、血壓、肝甘油三酯、血脂、心髒功能和腸道健康，以及腫瘤生長、癌症風險和神經退行性疾病嚴重程度的降低。這是由於進食與內源性晝夜節律的同步也同步了外周代謝器官的代謝，降低了慢性病的風險。

        不過，限時飲食如何在分子水平上影響身體，以及其對身體的改變如何在多個器官係統中相互作用，尚不清楚。為此，Salk研究所的科研人員從限時進食的小鼠的22個器官和大腦中收集組織樣本並分析基因變化，結果發現，這22個區域的基因表達均受到限時進食的影響，限時進食對改善健康存在廣泛意義。

        研究結果以“Diurnal transcriptome landscape of a multi-tissue response to time-restricted feeding in mammals”為題於1月3日發表於Cell Metabolism。“這一結果為更深入研究TRE幹預如何激活特定疾病(如癌症)相關基因打開了大門。”Salk研究所調節生物學實驗室(Regulatory Biology Laboratory)教授、Rita和Richard Atkinson主席、研究的資深作者Satchidananda Panda說。

        研究人員將小鼠分成兩組，喂養以相同的高熱量食物，其中一組限製在每天9小時的進食窗口內進食(Time-restricted feeding，TRF)，另一組則為等熱量的自由進食(ad libitum feeding，ALF)。7周後，研究人員在24小時內每隔2小時采集22個器官和大腦區域的樣本並分析其轉錄組的節律變化。由於小鼠被安置在更接近自然生活條件的光暗循環下，因此這裏的節律特指晝夜節律(diurnal)而非生理節律(circadian)，而後者通常會將小鼠置於恒暗的條件下進行評估。

        結果表明：

        01

        TRF對差異基因表達的影響具有組織特異性和跨器官特性

        共檢測到21791個轉錄本存在於至少一個組織中，其中86.76%(18907個)是蛋白質編碼基因，約70%(15253個)轉錄本在所有組織中普遍表達，稱為普遍表達基因(ubiquitously expressed genes，UEG)。

        使用無偏的聚類方法共識別出27個具有組織特異性的基因簇。可以觀察到不同組織中，因TRF產生的上調或下調，在這27個基因簇上存在不同的模式。比如免疫細胞調節對應的基因簇10在附睾白色脂肪組織(epididymal white adipose tissue，eWAT)和腹股溝白色脂肪組織(inguinal WAT，iWAT)中受到相反的調節。

        TRF對不同組織中差異表達(differentially expressed，DE)基因的影響不同，其中棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)、eWAT和iWAT具有最多DE基因(34%–46%)。在超過9個組織中被TRF上調的基因參與蛋白質折疊和加工、RNA加工、先天免疫反應和代謝，超過9個組織中被下調的基因參與炎症、血管係統、細胞內囊泡轉運和代謝。

        02

        TRF使得全局基因表達和功能通路更具節律性

        在ALF條件下36%(7906)的基因至少在一種組織中具有節律性，而在ALF或TRF條件下，65%(14203)的基因具有節律性。TRF增加了除脾髒和視交叉上核外幾乎所有組織中節律性轉錄物的數量。

        在哺乳動物中，致肥飲食會降低組織間節律基因表達的同步性，進而影響新陳代謝，導致不良健康後果。TRF條件下，節律基因表達的峰值在兩個時間段內得到強化：一個在禁食期間，另一個在進食後。這種節律的強化是跨組織同步的，使得各種分解或合成代謝過程的時間區塊化，有研究表明這種區塊化能夠改善生理機能。

        03

        TRF可扭轉致肥飲食誘導的生理缺陷

        對不同組織中的DE基因和節律基因進行過度表達分析(overrepresentation analysis，ORA)發現，在肝髒、骨骼肌、eWAT、腸道、心髒等部位，TRF影響了葡萄糖代謝、脂肪酸代謝途徑、炎症信號、免疫激活、線粒體組織、自噬等通路，在多個組織中阻止了高脂肪飲食誘導的生理缺陷。

        TRF增加了大多數組織中幾個核心時鍾基因的振幅，而某幾個時鍾基因在多個組織中僅在TRF條件下具有節律性，即ALF條件下的致肥飲食對某些時鍾基因節律性引起的抑製，能夠通過TRF幹預得以恢複。

        肝髒是重要的代謝中心，TRF條件下肝髒代謝組發生顯著變化，節律性代謝物的數量上升，節律性的峰值相位也受到影響。導致胰島素抵抗的脂質水平在TRF條件下下降且節律性消失，為肝髒胰島素敏感性改善提供了解釋。其他幾個組織的情況還表明，TRF能夠增強營養信號和生物鍾依賴性基因表達之間的耦合，從而改善代謝靈活性並促進健康。

        以上結果為了解限時進食如何幫助控製糖尿病、應激障礙等諸多疾病提供指導，也為研究輪班工作如何擾亂人體24小時生物鍾並誘發消化係統疾病和癌症提供了新的思路。接下來，Panda教授將率領團隊進一步研究限時進食對特定條件或係統的影響，比如動脈粥樣硬化，這對於許多疾病來說將具有指導意義。