治療糖尿病雖有多種傳統藥物如二甲雙胍、磺脲和非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑製劑、胰島素等可供選擇，但多數患者血糖仍未達標。近十多年研發的腸促胰素為基礎的治療，包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑製劑陸續上市，為糖尿病的控製達標添了新的手段。但上述藥物除糖苷酶抑製劑外，多是依賴胰島素發揮作用的，隨著病程的進展，胰島β細胞功能的衰減，目前治療手段仍然不能滿足慮者的需求。鈉-葡萄糖協同轉運體( sodium- glucose cotransporter2，SGLT2)抑製劑不同於上述降血糖藥物，其作用不依賴胰島素，而是通過抑製近曲賢小管葡萄糖的重吸收而使葡糖從尿液排出，從而降低血糖水平。SGLT2抑製劑是新一類糖尿病治療藥物，除降糖作用外，還能成少體重，降低血壓，具有廣調的應用前景。1型糖尿病患者胰高血糖素對低血糖的反調節反應受損。鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)抑製劑增加胰高血糖素濃度。我們評估了抑製SGLT是否恢複了胰高血糖素反調節激素對低血糖的反應。

        方法：在一項隨機、雙盲、交叉研究中，共納入了22例成年1型糖尿病患者，試驗期結束後，參與者以1:1的雙盲方式隨機接受達格列淨每日5mg或安慰劑，為期4周(治療A)。在治療A結束時，參與者完成了階段性血糖正常-低血糖鉗夾試驗，然後進入為期四周的洗脫期，在此期間他們沒有服用研究藥物。在洗脫期結束時，參與者進入B組接受安慰劑(如果他們在A組期間接受達格列淨)或達格列淨5mg(如果他們在A組期間接受安慰劑)。在B組結束時，參與者接受第二次低血糖鉗夾試驗。

        結果：服用達格列淨後，基礎胰高血糖素濃度比安慰劑高32%，受試者內部的中位數差異為2.75pg/mL(95%可信區間為1.38-12.6)。然而，基礎胰高血糖素水平的升高與低血糖發生率的降低沒有相關性，因此在避免低血糖方麵似乎沒有保護作用。在降糖鉗夾期間，抑製SGLT2不會改變反向調節激素濃度、低血糖恢複時間、低血糖症狀或認知功能。

        A) 達格列淨(藍色)與安慰劑(紅色)血漿葡萄糖濃度從鉗夾的低血糖水平上升到≥70 mg/dL所需時間的差異。中值在每一列中都有注釋，並由工具條表示。點描述每個參與者的個體值。由Wilcoxon匹配對符號秩檢驗確定的p值顯示在上麵的括號中。B)低血糖恢複時間的參與者內差異(安慰劑減去達格列淨)。黑色豎線表示整個研究隊列的中位數差異。

        低血糖時反調節激素反應亞組分析。亞組按入組前立即發生低血糖的CGM百分比時間(即CGM葡萄糖< 70 mg/dL)分列。行按感興趣的參數排列:入組前立即發生低血糖的時間百分比(A-C)，每次幹預期間發生低血糖的時間百分比(D-F)，參與者內差異(安慰劑減去達格列淨)發生低血糖的時間百分比(G-I)，低血糖鉗位研究(JL)中動脈化血漿胰高血糖素濃度，幹預組間曲線下胰高血糖素麵積(AUC)的參與者內差異(M-O)，低血糖鉗夾研究中動脈化血漿腎上腺素濃度(P-R)，幹預組間腎上腺素AUC的參與者內差異(S-U)。數據彙總為J-L和P-R的中位數和95%置信區間。黑色豎線表示整個研究隊列在G-I、M-O和S-U中的中位數差異。

        A)在高胰島素血症性低血糖鉗夾試驗中，使用4周安慰劑(紅色方塊)或達格列淨 (dapa，藍色圓圈)的交叉研究。數據彙總為中位數和95%置信區間。

        結論：因此，盡管提高了基礎胰高血糖素濃度，SGLT抑製劑治療並沒有恢複低血糖時受損的胰高血糖素反應。臨床低血糖發生次數減少是糖尿病治療改變的結果(例如，減少胰島素劑量或改善血糖變異性)，而不是這些藥物對α細胞功能的直接影響。