摘要

        膿毒性休克是一種常見的疾病，伴有低血壓和器官功能障礙。盡管國際指南中推薦了最好的複蘇策略，但它仍與高達60%的高死亡率相關。膿毒性休克患者的平均動脈壓通常在65mmHg以下，低血壓是這組患者死亡的最重要決定因素。低血壓的程度和持續時間很重要。我們有兩個最初的選擇:1)靜脈(IV)輸液和2)血管加壓藥。目前膿毒症運動指南推薦的30ml /kg輸液並不能適用於所有患者。液體過度複蘇的並發症進一步延遲器官恢複，延長ICU和住院時間，增加死亡率。循環休克患者靜脈輸液的唯一原因是增加對容量有反應的患者的全身平均充盈壓力，這樣心輸出量也會增加。血管加壓藥物的使用似乎是一種更合適的策略，早期使用血管加壓藥物，最好是在診斷膿毒性休克後的第一個小時，可能有多模式的作用和潛在的優勢，導致膿毒性休克患者的發病率和死亡率較低。膿毒性休克患者應盡快開始血管加壓治療。

        關鍵詞:膿毒性休克，膿毒症，血管加壓素，液體，早期去甲腎上腺素

        介紹

        膿毒性休克是一種疾病，伴有低血壓和器官功能障礙。盡管國際指南推薦了最佳複蘇策略，但在世界許多地方，它仍與高達60%的高死亡率相關。膿毒性休克是以嚴重感染引起的全身性炎症反應引起的全身性血管擴張和血管滲漏為特征。膿毒性休克患者的平均動脈壓(MAP)通常低於65mmHg，但這不是一個嚴格的標準，因為許多患者即使值更低，也能維持足夠的灌注和器官功能。另一組患者可能需要更高的MAP值，因為他們是慢性高血壓，腎血流自動調節曲線右移，他們需要的值在80 mmHg左右，或中心靜脈壓高、腹內高壓/腹腔間隔室綜合征、顱內壓升高和其他一些病理狀態的患者。低舒張動脈壓(DAP) (< 60mmHg)被認為是血管麻痹的指標。無論原因如何，長期低血壓與更差的結局相關。然而，它在啟動血管加壓藥治療中的應用還沒有研究。

        理解膿毒性休克

        膿毒性休克是一種分布性休克，尤其是血管麻痹性休克，由誘導性NO合成酶的激活產生，導致血管平滑肌細胞擴張和超極化，使其對α -腎上腺素能刺激反應降低。這種合並通常引起全身性低血壓，並隨之造成器官灌注障礙。低血壓是膿毒性休克患者死亡最重要的決定因素。低血壓的程度和持續時間很重要。較短的低血壓持續時間(< 15分鍾)通常耐受性良好;然而，長期低血壓隻會逐漸增加器官功能障礙的發展和死亡風險。基於這一認識，我們認為膿毒性休克患者管理的首要任務是恢複血流動力學和最初的宏觀血流動力學，也許第一個血流動力學變量在複蘇的即時階段是MAP。然而，重要的是要了解幾個生理因素參與了MAP的控製。

        根據歐姆定律，通過電路的壓力下降作為流量和阻力的函數;一般來說，我們不測量或考慮器官血流的背壓。在正常情況下，當其小動脈和小動脈張力超過腔內壓力時，流向外周的血流停止。不同血管床的臨界閉合壓力(Pcc)不同，但健康個體的集中血管參數約為40mmHg。這很重要，因為MAP-Pcc代表了實際的器官輸入壓力。在非常低的壓力狀態下，如膿毒症，Pcc往往相同或略高於這些特定床的組織或靜脈壓。重要的是，如膿毒症的情況，如果Pcc變化很大，器官灌注壓可能與MAP無關。遺憾的是，在複蘇過程中，在床邊常規測量Pcc是非常困難的。然而，背壓很少是中心靜脈壓(CVP)，也不人為地增加CVP，如隨著正壓通氣的建立而發生的，導致恒定MAP的血流量減少。

        然而，測量體循環壓力對於鑒別低血壓的原因是有用的。在大多數情況下，低血壓與心輸出量減少有關。然而，在具有血管麻痹的液體複蘇的膿毒症患者中，即使動脈壓降低，心輸出量也常常升高。

        醫生必須知道我們應該采取什麼決定因素來改善感染性休克患者的MAP，我們最初的兩個選擇是1)靜脈內(IV)液體給藥和2)血管加壓藥。到目前為止，對這些患者的治療方法並沒有什麼新的，但也許我們一直在做的方式並不是最好的，循證醫學正在教我們。

        感染性休克期間液體管理的重要方麵

        多年來，靜脈輸液一直用於改善低血壓患者的MAP。2001年，Rivers博士提出了一種膿毒性休克管理方案，給予30 ml/kg晶體溶液以實現初始血流動力學穩定，作為早期目標導向治療的一部分。然而，在2014年至2017年期間，ProMISe、ARISE、ProCESS和PRISM的研究人員表明，使用如此大量液體的這種早期目標導向治療並不優於更保守的液體治療。對於膿毒性休克充足和適當的液體複蘇，多年來一直是一個有爭議的話題。膿毒症拯救運動(SSC)指南目前推薦的30 ml/kg液體給藥(盡管基於低質量證據，這被指定為“弱”建議)不能適用於所有患者，尤其是患有合並症(如心血管功能障礙或慢性腎病)的患者。盡管該亞組患者可能受益於液體推注，但液體推注量需要個體化。除此之外，並非所有的病人都到達相同的階段或在相同的條件下;他們中的一些人以前已經接受過治療，在我們接收他們時可能有液體過載;在這些情況下，靜脈輸液不是適當的策略。液體過度複蘇的並發症進一步延遲器官恢複，延長ICU和住院時間，並增加死亡率。事實上，在沒有獲得確切病史的情況下進行超聲心動圖檢查之前，先前存在的心血管狀態仍然未知。超聲機在許多急診科和ICU都不容易獲得，或者工作人員在使用方麵沒有經過培訓。因此，在靜脈推注液體後，在臨床監護下進行逐步液體複蘇並開始使用血管加壓藥將是一種有用且實用的方法，可用於治療ER和ICU中出現膿毒性休克的患者的低血壓。

        即使經過幾十年的研究，監測液體反應的裝置和操作仍然難以捉摸。各種監測技術已在臨床環境中進行了測試和應用，以評估和監測準確或接近準確的液體給藥量。隨著新的微創、實時、可複製監測技術的出現，對危重患者生理學的更好理解，在更同質人群中的研究以及超聲檢查的使用，已經表明動態血流動力學指標在預測液體反應性方麵比靜態指標(如心率和血壓等)更有用。由於這些進步，已經尋求越來越準確地知道哪個患者可以真正受益於流體的施用，並且以最少的量獲得答案。這一事實與最知名的膿毒性休克患者管理指南(如SSC指南)的建議形成鮮明對比，SSC指南繼續建議給予至少30 ml/kg的晶體。這就提出了這個建議是否適用於所有患者的問題。一個尺碼適合所有人嗎?雖然指南共識指導我們應該遵循步驟來管理我們的患者，但它們需要定製。膿毒症有多種表型，包括有休克和無休克的患者;因此，趨勢是根據我們擁有的資源尋求盡可能個性化的治療。

        偶爾，血容量不足和外周血管張力降低是導致膿毒性休克的兩種主要病理生理機製。在此背景下，當患者因膿毒症和膿毒性休克來到ER/ICU時，沿著液體複蘇，通常開始使用血管加壓藥。雖然文獻和SSC指南現在建議早期開始使用血管加壓藥，但尚不清楚應如何早期開始使用血管加壓藥。

        在膿毒性休克和脫水的患者中，毫無疑問，必須補充液體不足。例如，可能一直嘔吐、腹瀉、晚期毛細血管滲漏、大麵積燒傷、多尿期的急性腎損傷、糖尿病酮症酸中毒、高滲狀態的患者都將需要一定水平的液體複蘇。當患者表現出正常血容量時，情況變得更加複雜。該想法是使用一種策略，使我們能夠知道他是否可以盡快從液體給藥中受益，因為這種對輸液反應的血液動力學特性隨著時間的推移而降低，在執行不同的策略時即使患者對液體似乎有反應。很多情況下，我們最初可以進行300-500 ml的初始液體負荷，以評估可能的反應，而無需進一步監測，但在此之後，應更好地評估給藥，以避免不必要且通常有害的液體給藥。腹內壓升高或ARDS患者對IV液體的反應性的評估和解釋可能更複雜，包括更具體的操作。

        在CLOVERS試驗中，限製性液體複蘇組和自由液體複蘇組之間90天時的全因死亡率相似。然而，患者在接受1-3L液體後被隨機分配到任一組。兩組嚴重事件的發生率相似。遺憾的是，在隨機化之前，沒有一個受試者評估其容量反應性程度;因此，自由液體組中的許多非容量反應患者接受了大量的液體，而限製容量組中的許多容量反應患者則沒有。

        在有容量反應性的休克患者中IV輸注液體的唯一原因是增加患者的平均全身充盈壓，從而使心輸出量也增加。然而，所有輸注液體的患者的全身平均充盈壓增加。Guerin等人顯示不管心輸出量是否增加，液體增加所有患者的全身平均充盈壓;他們還發現靜脈回流壓力梯度僅在有前負荷反應性患者中增加。另一方麵，Monge García等發現在給予液體前心輸出量增加的患者中，給予液體後計算的SVR降低，可能是由於交感神經張力降低和潛在的血液稀釋降低層流阻力。因此，隻有當心輸出量的增加超過血管舒縮張力的降低時，補液才可能對MAP的增加產生潛在的有利影響。在膿毒性休克中，許多患者由於先前的液體複蘇(或甚至沒有液體複蘇)而表現出高心輸出量，因此使用這一論點給予更多液體可能是值得懷疑的。

        膿毒性休克複蘇期間血管加壓藥的使用

        在膿毒症誘導的低血壓休克複蘇開始時，血管加壓藥的使用似乎是一種更合適的策略，因為膿毒症休克患者的血管張力改變，理論上，通過使用兒茶酚胺或非兒茶酚胺血管加壓藥改善血管張力，可以恢複血管張力。至少在宏觀血流動力學方麵，包括CENSER在內的多項研究表明，血管加壓藥越早，可獲得更好的血流動力學結果和存活率，包括心源性肺水腫和心律失常的發生率更低。

        血管加壓藥的早期給藥，最好在膿毒性休克診斷後的第一個小時內，可能具有多模式作用。它可以導致前負荷和心輸出量增加，減少前負荷依賴性，並有助於改善參數，如中心靜脈壓、左心室舒張末期容積、整體舒張末期容積和E波，所有這些參數都是前負荷參數。這可能是由於從內髒循環到下腔靜脈的血容量的重新分布，這增加了前負荷，如通過靜脈內液體所做的那樣，將血容量從非應力狀態轉移到應力狀態。這似乎有助於膿毒性休克患者非應力容積異常增加，並有進一步液體輸注過載的風險。除了去甲腎上腺素的血管加壓作用(其增加左心室的後負荷)之外，與去氧腎上腺素不同，去甲腎上腺素具有β-腎上腺素能肌力作用，從而改善左心室收縮功能指數，如射血分數或速度時間積分(VTI)。這可以通過兩個潛在的機製實現：1)對心肌β1受體的作用在早期尚未下調，2)通過DAP增加而提高冠狀動脈灌注壓。

        另一方麵，血管加壓藥的早期給藥使MAP達到一定值，該值根據每個患者是可變的，但可以使塌陷的毛細血管恢複張力，從而不僅改善血液動力學而且有利於器官流動並因此有利於不同器官的組織氧飽和度。因此，所有這些潛在的益處最小化了對過度液體複蘇的需要，這顯著降低了液體過載的可能性並增加了存活的機會。如SOAP研究所示，液體超負荷是這些患者28天死亡率的最大決定因素之一。Ospina等人證實了延遲使用血管加壓藥(D-VP)(即，去甲腎上腺素)可能導致在一些患者中在前8小時期間施用高達50 ml/kg的液體體積，如果僅用液體恢複MAP和血流的話。這些D-VP患者的生存率低於那些接受極早期血管加壓藥(VE-VP)的患者。他們還顯示VE-VP患者在血管加壓藥開始時接受的複蘇液明顯較少(0[0-510] vs. 1500[650-2300] mL，p < 0.001)和複蘇的前8小時(1100[500-1900] vs. 2600[1600-3800] mL，p < 0.001)，盡管急性腎衰竭的發展和/或腎髒替代治療的需求沒有什麼不同。然而，VE-VP與VP後8和24小時的淨液體平衡顯著降低。與D-VP相比，VE-VP也顯著降低了死亡風險(HR 0.31，CI95% 0.17-0.57; p < 0.001)。在納入接受血管加壓藥<6小時的患者後，這種關聯也得以維持。

        為了支持這些最新發現，最近的SSG 1-小時bundle現在建議在液體給藥不足以實現血流動力學複蘇目標的第一個小時內應用血管加壓藥。在最近的一份出版物中，34位專家提出了在完全完成液體複蘇之前盡早開始使用血管加壓藥的建議。這樣的實踐還遠未實現，因為大多數重症監護醫師僅在完全液體複蘇後或在確定已經實現前負荷獨立性後才開始血管加壓藥。早期血管加壓藥治療可能對早期膿毒性休克有益的機製包括早期糾正全身性低血壓和預防長期器官灌注不足。回顧性證據表明，膿毒性休克初始階段低血壓的程度和持續時間是患者結局的關鍵決定因素。一項回顧性研究表明，與延遲開始相比，在複蘇的前6小時內開始NE時，達到MAP目標值65 mmHg的時間更短。

        對於膿毒性休克的低血壓患者，盡早開始使用去甲腎上腺素有重要的原因。

        膿毒性休克顯示，當NE與液體輸注一起開始時，達到MAP >65 mmHg的時間顯著短於僅在30 mL/kg晶體液未能達到目標MAP時開始NE的時間。

        如前所述，早期NE輸注可通過多種機製增加心輸出量。

        在嚴重低血壓的情況下，早期給予NE可能通過增加器官灌注壓和降低交感神經張力來募集微血管並改善微循環。

        早期NE給藥應防止液體超負荷。

        因此，早期給予去甲腎上腺素可以改善低血壓膿毒性休克患者的預後。

        Permpikul等人(CENSER試驗)發現，在膿毒性休克早期使用去甲腎上腺素時，早期去甲腎上腺素組從急診室到達去甲腎上腺素給藥的中位時間顯著縮短(93 vs. 192min; p < 0.001)。早期去甲腎上腺素組6小時的休克控製率顯著更高(118/155 [76.1%] vs. 75/155 [48.4%]; P < 0.001)。在28天時，兩組之間的死亡率沒有差異。早期去甲腎上腺素組心源性肺水腫和新發心律失常的發生率較低。顯然，長期低血壓與更差的結局相關。曆史上，在膿毒症複蘇中早期使用NE而沒有足夠的液體複蘇來支持循環血容量可能導致病理性微血管收縮。Elbouhy等人在膿毒性休克患者的急診室液體複蘇的同時，以5 µg/min的劑量開始NE治療。達到目標MAP >65 mmHg的時間為2小時，而在晚期血管加壓藥組中，NE在給予30 ml/ kg的液體複蘇後達到目標MAP需要3小時。根據目前的證據，臨床數據支持膿毒性休克患者早期使用血管加壓藥。然而，關於最佳開始時間沒有共識。如果在初始靜脈注射5-10 ml/kg液體後患者仍保持低血壓，我們支持開始NE。

        一項對2,849名膿毒性休克患者進行的國際多中心回顧性分析表明，在開始輸液後1至6小時內開始輸注NE可獲得更好的治療效果，這些結果與最近在一個CRT單中心獲得的結果形成鮮明對比，在CRT單中心，在診斷出膿毒性休克狀態後25分鍾(20-30分鍾)內盡早開始輸注NE可獲得最佳治療效果，而在120分鍾(120-180分鍾)後才開始輸注NE則無法獲得最佳治療效果。

        識別迫切需要NE的患者的簡單方法是評估動脈張力的外周測量。DAP是交感神經張力和心率的函數。如果DAP <60 mmHg，則主要是由於血管張力降低，特別是在心動過速的情況下。這種低舒張壓在血管麻痹時已被提倡。Holder等人發現DAP <52 mmHg獨立預測早期發展為膿毒性休克。DAP越低，血管麻痹越嚴重，這與死亡率直接相關。Ospina-Tascon等人描述了舒張期休克指數(DSI)，其是心率與DAP的比率(DSI=HR/DBP)。DSI > 2.2與膿毒性休克死亡率高相關;獲得的值越高，死亡率越高。因此，在這種情況下測量低DAP應提示緊急啟動NE，即使在沒有中心靜脈通路的情況下。

        然而，必須記住，在某些情況下，DBP可能較低，但這與感染誘導的血管麻痹無關，其中包括：長期臥床休息、脫水、飲酒、激素缺乏和其他內分泌功能障礙，如甲狀腺功能減退或月經過多失血、妊娠、過敏反應、貧血(B族維生素、鐵、葉酸缺乏)、主動脈瘤、主動脈瓣返流、藥物治療(β和α-阻斷劑、勃起功能障礙藥物、三環類抗抑鬱藥、帕金森病藥物、利尿劑)等，甚至在一些膿毒性休克的患者中，這些情況也可能存在，並且它們不得不使我們認為血壓目標值可能比平常低。

        早期血管加壓藥治療的缺點

        SSC指南建議，如果低血壓未得到糾正，則在輸液後甚至在輸液過程中開始使用血管加壓素，但我們知道動脈性低血壓是死亡率的直接決定因素，在時間上，動脈性低血壓可以更快地糾正，同時我們了解到這些患者沒有體液丟失，那麼我們是否應該真的首先輸液?

        在複蘇開始時開始液體和血管加壓劑以早期達到65mmHg的目標MAP的缺點可能“隱藏”潛在的液體不足，盡管增加了MAP，但促進了進一步的組織灌注不足。早期NE的這種策略可能隱藏共存的低心輸出量(CO)值。血管內容量需要足夠維持靜脈回流以增加血管舒縮張力，以增加MAP而不誘導組織灌注不足。然而，在複蘇階段期間和之後的過量液體是眾所周知的有害情況。

        液體和去甲腎上腺素的早期組合

        液體和去甲腎上腺素的早期聯合，最有可能在第一個小時內，在膿毒性休克患者的管理中具有潛在的優勢，其平均全身充盈壓迅速增加，比單獨使用液體更大，從而在較高MAP的情況下，在容量反應性患者中獲得更好的CO;糾正低血壓和灌注優於單獨使用液體或血管加壓藥;降低體液超負荷的可能性;可能改善組織氧合，盡管這尚未得到證實;並且在膿毒症患者的管理中導致較低的發病率和死亡率(圖1)。

        當去甲腎上腺素不可用時，血管加壓藥選項

        關於去甲腎上腺素在無法獲得的情況下的使用，2021年SSC指南提到了這一點："腎上腺素或多巴胺可用作替代品，但我們鼓勵努力改善去甲腎上腺素的供應。在使用多巴胺和腎上腺素時，應特別注意有心律失常風險的患者。對於使用去甲腎上腺素但MAP水平不足的膿毒性休克成人患者，我們建議加用血管加壓素而不是增加去甲腎上腺素的劑量(弱推薦，中等質量證據)。當去甲腎上腺素的劑量在0.25- 0.5 μg/kg/min範圍內時，通常開始使用血管加壓素。對於膿毒性休克且MAP水平不足的成人，盡管使用去甲腎上腺素和加壓素，我們建議加用腎上腺素(弱推薦，低質量證據)。

        然而，當有去甲腎上腺素可用時，在膿毒性休克患者中使用腎上腺素或多巴胺僅限於那些除了低血壓外，心輸出量低與血容量不足無關的患者，但心髒性能改變。

        膿毒性休克患者早期應用加壓素對臨床結局的影響尚不明確。一項對膿毒性休克患者早期開始使用加壓素的薈萃分析顯示，加壓素的使用與短期死亡率、新發心律失常、ICU住院時間或住院時間的降低無關，但確實減少了RRT的使用。Gordon等人(VANISH試驗)比較了早期加壓素與VANISH試驗的效果。研究發現，在膿毒性休克的成人中，與去甲腎上腺素相比，早期使用加壓素並沒有改善無腎衰竭天數。然而，其他研究人員，如Rydz等人，發現在膿毒性休克中早期使用加壓素可降低院內全因死亡率和/或器官功能障礙的風險。那麼，加壓素是否適用於所有患者?Nakamura等人發現加壓素負荷可能預測膿毒性休克患者對持續給藥的反應。給予1U的加壓素推注，隨後以1U/h連續給予。他們將應答者定義為加壓素負荷後1分鍾MAP增加>18 mmHg的患者。這些患者使用垂體後葉加壓素具有有益的結局。

        皮質類固醇是否起作用?

        雖然沒有確鑿的證據表明，在膿毒性休克患者中常規使用糖皮質激素可以提高生存率，但最近的一項薈萃分析顯示，它可以幫助縮短膿毒性休克的逆轉時間。氫化可的鬆是一種糖皮質激素，已顯示出最好的效果。關於給藥的最佳時間、血管加壓藥劑量、給藥時間或劑量是否應個性化仍沒有達成共識。然而，SSC指南建議開始氫化可的鬆200 mg/天IV，每6小時推注一次，或者如果膿毒性休克患者在液體複蘇後未能穩定並需要使用血管加壓藥(無腎上腺素或開始後至少4小時腎上腺素≥0.25 mcg/kg/min)，則連續輸注。目前，沒有關於開始使用另一種血管加壓藥治療時使用皮質類固醇的建議。

        從外周開始血管加壓藥?

        對於膿毒性休克的成人，SSC建議開始外周血管加壓藥以恢複MAP，而不是延遲至中心靜脈通路安全後再開始。最近在1000多名患者中進行的一項使用外周靜脈通路輸注去甲腎上腺素的前瞻性臨床試驗顯示無不良事件。因此，不需要等待中心靜脈接入端口來開始去甲腎上腺素輸注。令人遺憾的是，盡管有這些數據，但關於應通過中心靜脈導管給予血管加壓藥的時間或劑量尚未達成共識。

        許多關於早期血管加壓藥使用的問題仍然沒有答案。首先，尚不清楚在低血壓膿毒症患者中首先給予血管加壓藥，然後給予液體是否更好，或者液體和血管加壓藥是否應同時給予。我們傾向於同時給予它們，但以推注形式給予液體，然後在15分鍾後評估其效果。其次，目前尚不清楚應該使用哪種血管加壓藥。去甲腎上腺素是主要的血管加壓藥，但血管加壓素、多巴胺和血管緊張素-2是具有不同血管床血管加壓藥特征的強效血管加壓藥。這將我們引向另外兩個領域：血管加壓藥的個性化使用和廣譜血管加壓藥治療作為膿毒性休克初始管理的一部分。也許所有這些策略都是合適的，隻要液體治療是個性化的，因為看起來像施用液體一樣簡單的事情可能會變成一個非常複雜的過程，當它沒有正確完成時，會給患者帶來災難性的後果。謹慎的做法是事先確定休克患者的容積反應性。

        結論

        基於現有證據，在液體反應性低血壓膿毒性休克患者中，極早期使用去甲腎上腺素及其與少量IV液體聯合使用似乎是一種安全的策略，與血管加壓藥開始前的大容量液體相比，管理效果更好。感染性休克患者應盡快開始血管加壓藥治療。