山東省聊城市第二人民醫院 王停停 鄒玉剛 孫甲君

        摘要

        液體複蘇是膿毒性休克的基本治療措施.。不恰當的輸注大量液體可能會導致容量超負荷，這一點越來越被認為是危重病致殘和致死的獨立危險因子。在膿毒症的早期治療中，為了優化器官灌注應及時進行液體衝擊治療，但不提倡持續液體正平衡。實際上，在膿毒症的治療期間獲得液體負平衡可改善預後。本文將討論膿毒症中容量超負荷與不良預後之間的關係，以及如何預防及處理容量超負荷。

        前言

        膿毒症是一種嚴重的健康問題，尤其是在新興國家。自從Rivers具裏程碑意義的研究發表之後，人們越來越關注膿毒症中的血流動力學複蘇，並且從那以後國際指南將早期積極液體治療列為首要考慮。盡管3個大型多中心隨機對照試驗結果激起了對目標導向血流動力學治療價值的爭論，值得一提的是, 三大試驗的試驗對象在隨機分組前膿毒性休克的最初幾小時即接受了大約30ml/kg的靜脈輸液治療。此外，液體衝擊治療已成為膿毒症治療的常規手段，但常常沒有合理的監測，這可能會導致不恰當的過度輸液。

        最近十年來，越來越多的證據提示過度積極地液體複蘇可能存在副作用，並且液體累積正平衡似乎與器官功能不全及死亡相關。本文的目的是回顧這些證據並提供最新的膿毒症液體治療的指導意見。

        膿毒症中的容量超負荷

        研究顯示在以下情況下, 由於累積液體正平衡導致的容量超負荷與不良預後相關, 包括: 心髒手術; 非心髒手術; 腫瘤病人; 急性腎損傷。電解質超負荷通常也與液體正平衡相關，並且也會有潛在的危險性。然而，由於拯救膿毒症運動聲明：治療嚴重膿毒症或膿毒性休克病人應首先建立靜脈通道並開始積極液體複蘇，並且嚴格按照3h和6h集束化方案能改善預後，因此在膿毒症患者中容量超負荷現象日漸增多。我們必須承認合理及時地輸液治療是膿毒性休克最重要的幹預措施之一，並且可能會挽救生命。然而，越來越多的證據表明膿毒症持續液體正平衡與死亡率升高相關。因此，雖然膿毒症病人須及時液體複蘇，但需根據血流動力學的反應性進行滴定直至獲得充足的灌注，而不是采取激進的、長時間的以及沒有控製的液體輸注方式。即便在那些對液體衝擊治療有反應且心輸出量明顯增加的患者，後續液體輸注似乎不會改善微循環。而且，膿毒症病人快速補液僅有短暫的血流動力學作用(通常僅持續60min)，部分原因是由於膿毒症導致的血管功能障礙和血管麻痹，這種狀況應該通過使用血管活性藥物糾正而不是反複快速補液。幾個觀察性研究報道了液體累積正平衡與死亡率增加相關。在2000年，Alsousand和其同事進行的一個回顧性隊列研究中報道：膿毒性休克的最初72h中至少一天的液體負平衡預示更好的預後(生存風險率5.0;95% CI 2.3–10.9, p<0.001)。2006年，FACTT這一研究的發表使全世界的危重症醫師對液體正平衡的缺點引起關注。自2006年以來，著重於膿毒症液體平衡與死亡率關係方麵的其他研究已經發表。

        2006年發表的歐洲SOAP研究納入了1177個膿毒症患者，尋求確定預後的預測因子。研究者得出結論：年齡和膿毒性休克發生後72h內的累計液體平衡是ICU存活的最強的預測因子，也就意味著液體平衡是他們的研究中唯一可改變的被識別的危險因子。後來，Boyd和其同事報道了VASST這個回顧性研究，也證實在複蘇早期(最初12h)和4天後的累積液體正平衡與死亡率之間的關係。此外，一個有關膿毒症和ARDS的回顧性隊列研究發現充足的初始液體複蘇(定義為在應用血管活性藥物前輸注了≥20 mL/Kg的液體並且使CVP≥8 mmHg)以及後期保守的(在膿毒性休克第一周中至少連續2天液體負平衡)液體管理策略與預後改善獨立相關，尤其在那些兩者都符合的患者中。盡管有大量證據證實危重膿毒症患者液體正平衡與死亡率增加相關，也有一些反麵證據。Smith及其同事進行的一項包含164個患者的前瞻性、多中心的觀察性研究發現：膿毒性休克72h後接受大量輸液治療的患者90天死亡率更低，盡管入院時疾病危重程度評分相似。然而，我們觀察到它的複蘇中位數容積(休克的最初72h內為7.5L)低於其他許多同時期的研究，並且由於研究的觀察設計，一些不可測的混雜因素可能會影響結果。

        膿毒症中液體超負荷與器官功能不全：病理生理學

        液體超負荷與多種機製有關，它會導致終末器官功能不全，最近在其他文獻中也被討論過。簡而言之，中心靜脈壓被認為是體循環下遊的壓力，所以快速補液後這些參數的增加可能會減少器官的壓力梯度，從而減慢血流。實際上，一些發表的論文中指出靜脈充血與急性腎損傷、肝功能不全以及微循環障礙有關。Laine等人在一個羊的模型中也證實較高的CVP損害肺的淋巴引流(因為胸導管回流入中心靜脈)，並且會導致肺水腫，帶來氣體交換、肺呼吸力學、呼吸功方麵的副作用。因此，擴容後CVP的上升可以導致容量超負荷的一些副作用。

        除此之外，跨毛細血管液體交換的傳統理論指出：當膿毒症液體超負荷時，血管內靜水壓增加同時伴有血管通透性增加，會導致間質性水腫。然而，最近的關於正常循環狀態與休克狀態下糖萼功能的觀點對這一理論進行了修訂。在這一修訂後的理論中，內皮細胞糖萼層(由蛋白聚糖與附屬於內皮細胞腔側的唾液蛋白組成的複雜網絡係統)與血漿蛋白相互作用以防止蛋白從內皮細胞間的裂隙漏出。而且，除了跨內皮靜水壓，血漿-糖萼下膠體滲透壓差是另一個重要的Starling驅動力，而不是血漿-間質膠體滲透壓差。因此，糖萼的完整性對充分控製通過內皮細胞進行的液體交換是至關重要的。這個修訂的Starling 定律在膿毒症過程中有重要的意義，因為膿毒症被報道可以損壞糖萼，從而進一步導致炎症狀態下的血管通透性增加。此外，心房利鈉肽(容量擴張或心房擴張時會升高)被證實會誘導糖萼的脫落。因此，糖萼損害在膿毒症中很常見並可促進液體外滲到組織間隙。

        間質水腫不僅會削弱肺功能，還會導致間室綜合症。這會促進器官功能不全的發生，尤其是急性腎損傷，而後者又會導致進一步的液體瀦留。最終，過度水腫可能會影響病人早期活動，增加藥物分布容積(使危重患者的藥代動力學複雜化)，並且增加壓瘡風險。

        腎功能在容量超負荷的病理生理學方麵起了重要的作用，因為急性腎損傷(AKI)不僅導致液體積聚，液體積聚反過來也可以因間質水腫和高CVP加劇急性腎損傷。盡管給病人進行快速擴容是為了治療少尿，但是Raimundo 等人證實僅在早期AKI最初12h增加氧輸送與更好的預後相關【OR 0.87(CI 95% 0.77-0.98); p=0.03】。過了這個時期，液體累計正平衡與AKI惡化強烈相關[OR 6.09 (CI 95% 2.39-15.52; p<0.001)。因此，通過擴容改善血流動力學看起來治療窗很窄。

        液體平衡的內容

        簡單地說，液體平衡是指液體出量與入量的差，但是貫穿在危重病整個過程中其內容可能會有動態變化。而且，由於大多數研究僅關注於住ICU或住院的前7-8天而很少有膿毒症開始一周後的數據。

        在日常臨床實踐中，液體出量主要指尿量。然而，液體丟失的其他形式也存在，例如引流液的丟失，出汗，腹瀉，胃液引流以及透析中的超濾液，盡管在膿毒症的第一周這些丟失通常不那麼重要(需要注意的是外科手術病人除外)。有趣的是，很少有研究報道評估期間的尿量;在僅有的兩個研究中，存活者和非存活者間的尿量沒有顯著差異。更重要的是，液體正平衡的出現主要是由於入量太多。因此，輸液量看起來是避免液體過負荷最有意義的可變因素。近來，FACTT試驗的一個亞組分析報道了有趣的發現。當患者根據基線CVP進行分類時，在CVP大於8mmHg的病人中，兩組治療的差異主要是利尿劑的應用，與死亡率不相關;而在CVP小於8mmHg的病人中，兩組治療的差異主要是輸液，並且通過多變量分析，額外的液體輸入與死亡率的增加有關。另外，在FACTT試驗的另一個亞組分析中，患者根據目標導向策略進行補液的病人實際上僅在23%的例次被認為有容量反應性。這進一步支持當器官功能不全尤其是ARDS已經存在時，已進行液體複蘇治療的病人再給予進一步給予快速補液根本不會獲益。

        輸液治療一部分是出於改善血流動力學的目的(作為複蘇治療的一部分)，一部分出於非血流動力學的目的。休克的液體複蘇已獲得足夠的重視;住ICU3天內因血流動力學複蘇所需的液體量有減少趨勢，然而與此同時，非血流動力學目的的液體輸注量(如營養，藥物稀釋和血製品)穩步增加。為每個具體病人製定一個合理的長期的輸液策略應同時關注血流動力學目的和非血流動力學目的兩方麵。

        令人擔心的問題是大多數容量負荷試驗仍沒有合理的監測或充分的容量反應性評估。即便我們遵照拯救膿毒症運動所推薦的血流動力學目標來進行液體複蘇，接受血管內擴容的大約1/3的病人無獲益，除非對前負荷的反應性進行動態評估。一項最近的初步試驗表明容量反應性的動態參數指導下的早期膿毒症目標液體管理策略可以減少總輸液量而不會帶來任何副作用。這將在後期獲益，減少液體緩慢蓄積的可能並減少需要移除的液體量。

        膿毒症中何時需達到液體負平衡?

        Vincent和De Backer最近對休克狀態的管理提出了一個概念模型，這個模型是針對危重病治療期間的液體管理，得到了第12屆急性透析質量倡議組織(ADQI)的讚同。這個模型將休克的治療分為四期：(1)複蘇期，目標是達到達到可接受的足以維持生命的最低血壓水平;(2)優化期，目標是增加心輸出量達到機體的預期要求;(3)穩定期，這一期的關注點是器官支持及避免並發症;(4)降階期，該期患者應逐漸脫離ICU的幹預措施。

        在膿毒性休克的複蘇期和優化期，為了預防器官功能進一步惡化，液體入量可能會多於出量。在複蘇期啟動經驗性液體負荷試驗。在優化期，馬上危及生命的狀況通常已被控製，但代償性休克可能會持續。在此期為避免不必要的液體負荷應根據血流動力學參數的動態變化指導精確地輸液治療。我們必須知道在這一休克期間，由於呼吸情況需精確評估，呼吸機依賴的液體反應性參數在床旁應用受到限製。在穩定期(可能早至膿毒性休克的第二天)，患者可能會出現少尿以及其他器官係統功能障礙。如上所述，在膿毒症休克穩定期的的主要目標是器官支持，因此擴容可能不會獲益。如近期的一個初步試驗所述，通過停止不必要的維持液體(在維持營養過程中)和濃縮所有靜脈液體以使非血流動力學目的的輸液量最小化。目標是液體零平衡或負平衡，如果必要的話可以使用利尿劑。對那些應用腎替代治療的患者可通過調節超濾來實現預期的液體平衡。最後，在降階期，為促進恢複及避免過度擴容帶來的副作用，醫師應以液體負平衡為目標。總之，雖然早在優化期液體零平衡是不是安全或獲益目前還不清楚，但是優化期及降階期的目標應該是實現液體負平衡。

        膿毒症中如何達到液體負平衡?

        在膿毒症患者容量管理的合理方法中，其第一步就是減少液體輸入量。盡管液體複蘇對膿毒症的治療必不可少，但是目標導向治療策略通常會導致潛在獲益之外的容量超負荷。液體治療的治療窗較窄，因此血流動力學和器官灌注很快就不會因輸液量增加而繼續改善。一些作者建議為糾正膿毒症相關低血壓，早在治療的最初幾小時內完成20-25ml/Kg的液體治療後就應立即開始應用血管活性藥物。實際上，在一個最近的研究中指出早期應用去甲腎上腺素(發生膿毒性休克2h內)可縮短低血壓持續時間並降低死亡率。然而，需要強調的是，在近期幾個關於膿毒症早期複蘇的隨機對照試驗(ProCESS , ARISE and ProMISe)中，膿毒性休克的最初幾個小時接受了大約50-60ml/Kg的液體複蘇(因為我們應該將隨機分組前和6小時研究期間的液體量加在一起來計算出整個早期治療階段總的液體量)。因此在這些隨機試驗中，早期低容量複蘇策略是否安全及有益不得而知，但有些人可能會質疑在這些試驗中，大多數快速擴容都沒有血流動力學益處，因為他們用的是CVP來指導輸液，而眾所周知，靜態指標CVP用於前負荷反應性的判別不是一個理想指標。

        在穩定期和降階期，應用利尿劑或透析超濾達到液體負平衡是安全的。在FACTT試驗中，利尿劑的安全性已得到證實，因為盡管目標導向治療策略不允許同時應用利尿劑及血管活性藥物，在保守組中應用利尿劑也沒有觀察到副作用。在我們看來，某些灌注良好的穩定期患者即使輔以小劑量血管活性藥物，也可嚐試液體負平衡，盡管這點仍需被證實。

        然而，不管通過藥物還是非藥物的方式，應時刻牢記避免過度脫水。目標是移除組織間隙中過多的容量，但是首先必須移除循環內的容量。當組織間隙液體回吸收速率(血漿再充盈速率)足以預防低血容量時，低血壓就不會發生，但是液體回吸收速率低至多少才會發生低血壓目前不是完全清楚。然而，大多數觀察性研究建議盡量減少每小時從血漿中清除水分的量。Marenzi等人證實在有心衰的水腫病人中超濾率可維持在500 ml/h而不會發生血流動力學波動。這或許就是液體從水腫組織中回收入血的速率。Flythe等人指出超濾率大於10 ml/kg/h與較高的死亡率相關。因此來自大多數為門診透析病人的數據表明液體負平衡速率應更緩慢以使液體能充分轉移到血管腔隙。這可以通過持續應用利尿劑或持續腎髒支持治療來實現。如果沒有必要清除溶質(如：尿毒症或嚴重高鉀血症)可先試用利尿劑。然而，經利尿劑治療後，如少尿仍持續存在且合並代謝並發症、腎功能惡化或失控的容量超負荷，這些情況下就需要開始機械清除治療(例如透析、血濾等)。

        結論

        在過去的10年裏，新出現了大量觀察證據將矛頭指向膿毒性休克中持續液體正平衡的不利影響。然而，僅有一個大型臨床試驗證實了在沒有心血管功能不全的ICU患者中液體負平衡的有效性和安全性。在本文中，我們總結了膿毒症患者液體平衡方麵的證據，並提出了一個膿毒性休克晚期安全實現液體負平衡的策略。積極容量管理的最佳幹預可能是避免不必要的輸液，而積極液體負平衡可能會有後期的受益。仍需更多來自隨機臨床試驗的證據以指導醫師在膿毒性休克後期容量管理方麵更具藝術性與科學性。