EMPA-REGOUTCOME研究顯示，伴有心血管病或心血管危險因素的2型糖尿病患者接受SGLT-2抑製劑恩格列淨治療可以顯著降低全因死亡率與心血管死亡率。這是數十年來第一種被隨機化臨床試驗證實可以改善臨床硬終點預後的藥物，因而引起國內外學者的廣泛關注。在解讀該研究時，有以下幾方麵問題需要注意：

降糖藥物獲益≠降糖獲益

        EMPA-REGOUTCOME研究並非一項降糖試驗，其研究目的不是探討降低血糖對受試者臨床預後的影響。代表性的降糖治療試驗包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。這些研究首先為兩組受試者設定不同的降糖目標值，並采取各種可行的措施使受試者血糖達到預設的目標。通過這種研究方法，可以探討不同的血糖水平或降糖治療強度對心血管終點事件的影響。代表性的降糖藥物試驗包括近年來先後結束的EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA等。這些研究首先為兩組受試者設定相同的血糖控製目標(基於現行指南要求)，並采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達標。在血糖控製水平相似的情況下，更能夠反映出特定降糖藥物對心血管終點事件的影響。EMPA-REGOUTCOME研究是一項降糖藥物試驗，旨在觀察與常規治療相比，應用恩格列淨治療對2型糖尿病患者的影響。本研究中恩格列淨組受試者所出現的全因死亡率和心血管死亡率差異所反映的是特定藥物(即恩格列淨)的作用，而非血糖降低對終點事件的影響。

恩格列淨組與安慰劑組所存在的血糖差異不能解釋終點事件差異

        為避免3組受試者之間血糖水平差異為解讀研究結果帶來幹擾，研究組織者鼓勵各中心醫生根據當地指南要求積極調整治療方案使血糖達標。然而在整個研究期內，恩格列淨組患者的血糖水平均低於安慰劑組：治療12周時，恩格列淨10mg與25mg組受試者HbA1C水平分別比安慰劑組降低0.54%與0.60%;至第206周，其HbA1C差異分別為0.24%與0.36%。盡管研究設計者不希望各組受試者出現明顯的血糖水平差異，但在多中心大型臨床試驗中，這種小幅度的血糖水平差異是難以避免的。在本研究中，恩格列淨組與安慰劑組死亡率的差異在研究開始3個月後就已經出現，如此早期的獲益顯然不可能由血糖降低而實現。因此，各組終點事件的差異隻能由降糖藥物即恩格列淨本身的作用來解釋。

恩格列淨獲益的機製尚待深入探討

        EMPA-REGOUTCOME研究結果顯示，恩格列淨治療組(含10mg劑量組與25mg劑量組)與安慰劑組任何原因死亡率分別為5.7%與8.3%(p<0.001),心血管死亡率分別為3.7%與5.9%(p<0.001)，即恩格列淨組發生全因死亡與心血管死亡的風險顯著低於安慰劑組。然而，進一步分析發現，兩組受試者之間導致心髒性死亡的主要疾病(即心肌梗死和卒中)的發生率與死亡率並無顯著差別，因不穩定心絞痛住院或冠狀動脈血運重建住院率也無顯著差異。這就意味著，各研究組之間心血管死亡率的差異並非來自於心肌梗死和卒中，而是來自於其他原因。這一結果值得更多分析。

血壓差異不足以解釋組間死亡率差異

        此前的研究顯示，SGLT-2類藥物具有輕微的降壓作用，這一作用在EMPA-REGOUTCOME研究中也得以證實。本研究中，恩格列淨組患者血壓水平較安慰劑組降低約4/2mmHg。理論上講，這一輕度血壓差異足以產生顯著地終點事件減少。然而，基於大量隨機化臨床試驗的一般規律，血壓降低所表現出的最主要的獲益首先是卒中風險的下降。但在本研究中，兩組間致死性和非致死性卒中發生率並無差異，心肌梗死發生率亦無差異，因此血壓的輕度下降可能不是恩格列淨獲益的主要機製。

其他獲益機製

        SGLT-2抑製劑的作用機製是抑製腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，這將使尿液滲透壓增加，因而具有滲透性利尿作用。這一作用顯然會對心衰患者有利。本研究中恩格列淨受試者因心衰住院率顯著低於安慰劑組，可能正是源於這一機製。但是這一作用能否解釋兩組之間死亡率的差異，尚不清楚。現有多種利尿劑雖然能夠有效緩解心衰症狀，但尚無可靠證據證實可降低死亡率。

        此外，恩格列淨以及其他SGLT-2抑製劑可能還會對心血管係統產生多種有益影響，例如作者所提及的改善動脈彈性、減少蛋白尿、減輕體重、降低尿酸水平等等，這些作用能否成為恩格列淨減少死亡率的主要機製仍需要更多研究。從本研究數據來看，恩格列淨治療3個月開始既表現出明顯的獲益，似乎也不能由這些原因解釋。

        EMPA-REGOUTCOME研究結果固然令人欣慰，但關於恩格列淨以及其他SGLT-2抑製劑的作用機製仍需更多研究探討。無論如何，這一研究為糖尿病患者帶來了新希望，對於進一步完善糖尿病防治策略起到了巨大的推動作用。

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