代謝手術：獲長期隨訪數據支持

        在2014年美國心髒病學會(ACC)年會上公布的STAMPEDE研究納入150例患者，隨機分為單純強化藥物治療組、強化藥物治療+Roux-en-Y胃旁路術組和強化藥物治療+袖狀胃切除術組。患者的基線糖化血紅蛋白(HbA1c)水平為9.3%、糖尿病病史≥8年、血糖控製不理想、正在使用的降糖藥物和心血管藥物均≥3種、年齡41~57歲，輕至中度肥胖、68%為女性，主要終點是HbA1c達標(≤6%)。

        隨訪3年顯示，單純強化藥物治療組、胃旁路術組和袖狀胃切除術組患者HbA1c達標率分別為5%、37.5%(P<0.001)和24.5%(P=0.01)。與單純藥物治療組相比，兩個手術治療組患者的體質指數(BMI)、腰圍、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇等多項代謝指標改善更明顯。兩個手術治療組患者的降壓藥和降脂藥使用劑量也顯著減少。在隨訪第3年，手術治療組僅有5%~10%的患者需要使用胰島素治療，而單純藥物治療組達55%。

        Q廈門大學第一附屬醫院李津醫師：迄今為止，減重手術應用於治療2型糖尿病已超過10年，但國內外對此仍有一定爭議。國外已有的幾項大型研究都表明減重手術能顯著降低血糖，部分患者甚至可達到糖尿病完全緩解。此外，患者的BMI、血脂和血壓等指標亦得到明顯改善。2014年7月發布的《中國2型糖尿病防治指南》對減重手術問題有專門論述。結合該指南和我國的實際情況，如我國2型糖尿病患者的BMI相對較小、衛生和經濟條件有限、一些患者和家屬對手術的接受程度不高等，該手術在我國2型糖尿病患者中的應用前景如何?

        A第三軍醫大學大坪醫院祝之明、陳靜教授：近年來發現代謝手術對肥胖型2型糖尿病有明確改善和長期緩解作用，效果優於傳統治療手段。但不同臨床研究報告的術後糖尿病緩解率存在一定差異，可能與地區、人種差異以及手術指征的掌握、手術方式選擇等差異相關。目前國際通行的肥胖診斷標準為BMI≥30kg/m2，而我國2型糖尿病患者的BMI集中在超重階段(25~29.9kg/m2)，尤其在廣大南方地區患者BMI25~28kg/m2更為密集，這些患者體型大多呈向心性肥胖，合並胰島素抵抗、高血壓、高血脂、高尿酸血症和睡眠呼吸暫停綜合征等多重代謝病及心血管危險因素，其心血管事件發生率及相關死亡率仍然較高。因此多個國際專業學會在製定糖尿病、肥胖症及代謝綜合征指南時多把亞洲人群腹圍超標(男性≥90cm，女性≥85cm)定義為向心性肥胖，是代謝病及心血管病的獨立危險因素。

        2014年《中國2型糖尿病防治指南》中提出BMI≥32kg/m2、有或無2型糖尿病可行胃腸代謝手術;BMI28~32kg/m2且有2型糖尿病、存在其他心血管危險因素時，可慎選代謝手術。這相較於美國糖尿病學會(ADA)的手術指征，BMI已經有所下降，但尚缺乏相應的臨床研究證據支持，而且《中國2型糖尿病防治指南》中不推薦代謝手術作為BMI25~28kg/m2且有2型糖尿病、合並向心性肥胖及血脂紊亂和高血壓患者的常規治療方法。

        筆者的臨床觀察發現，BMI25~28kg/m2、合並腹型肥胖和其他心血管危險因素的2型糖尿病患者行代謝手術後，糖尿病完全緩解(無需用藥、HbA1c水平長期維持在≤6.5%)、BMI和腹圍明顯降低，且合並的胰島素抵抗、高血壓、血脂紊亂、高尿酸血症及睡眠呼吸暫停綜合征等均有顯著緩解，術後近期及遠期並發症與BMI≥28kg/m2的患者無顯著差異。值得注意的是，這部分患者糖尿病長期緩解率似乎高於BMI≥28kg/m2的糖尿病患者。同時還發現，預測糖尿病血管病變及相關並發症的血管舒張功能以及預測和評估動脈硬化指標的踝肱指數(ABI)在術後也較術前明顯改善。這些結果提示，腹型肥胖及合並多重代謝性及心血管危險因素、但BMI不高(25~28kg/m2)的糖尿病患者也能通過代謝手術實現全麵獲益。因此結合我國的實際情況，亟需在相對較低的BMI範圍內(25~28、28~29.9、30~35kg/m2)開展設計科學規範的臨床研究以獲得中國人的實踐證據，促進代謝手術治療的良性發展。

        中國醫科大學附屬盛京醫院劉金鋼教授：國內有相關學者做過非肥胖患者行代謝手術治療2型糖尿病的研究，結果顯示，術後12個月內患者的空腹血糖、餐後血糖、HbA1c、空腹C肽、胰島素功能指數均有不同程度改善，但國內缺少大樣本、長期隨訪療效的充分證據支持，無法獲得相關數據，因此建議慎重開展。

        減重及代謝手術在國外已開展幾十年，是一種成熟且療效良好的治療方法，但我國減重及代謝外科起步較晚、公眾普及程度低、甚至包括一些臨床醫生亦對此不甚了解，加之傳統內科治療糖尿病的觀念根深蒂固、手術費用相對較高，使得減重及代謝手術推廣麵臨一定難度。但我們總結了近幾年的減重及代謝手術數據，結果顯示手術例數每年都在持續增長，這是一個良好的趨勢，盡管可能暫時不會出現井噴式增長，但中國醫師協會外科醫師分會肥胖和糖尿病外科醫師專業委員會(劉教授為該委員會主任委員――編者注)有信心通過加大力度宣講、帶動全國的減重及代謝外科持續發展，使更多患者受益。

        Q上海長海醫院張征醫師：不同代謝手術術式之間在降糖療效上有何差別?如何進行選擇?

        A劉金鋼教授：減重代謝外科曆經幾十年發展出現了多種術式，目前普遍被接受的標準術式有4種：腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(LRYGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(LSG)、腹腔鏡可調節胃束帶術(LAGB)、膽胰分流並十二指腸轉位術(BPD-DS)，其他改進或新術式仍缺乏長期證據支持。

        BPD-DS在減重和代謝指標控製方麵優於其他3種術式，可以糾正胰島素抵抗，但操作難度較大、術後營養相關並發症多、並發症發生率及病死率高於其他術式，亞裔人群鮮有超級肥胖(BMI>50kg/m2)的患者，針對我國患者實際情況，建議謹慎采用。

        LAGB為單純限製胃容積、減少攝食量而達到減重目的的手術方式，暫不推薦應用於以治療2型糖尿病為目的的患者，且術後長期隨訪發現束帶侵蝕、複重等術後並發症發生率較高，故不推薦作為首選術式。

        LRYGB是減重代謝外科最常用、有效的術式，除減重效果顯著外，對糖代謝及其他代謝指標改善程度也較高，可作為減重代謝外科的首選術式。根據西方國家大樣本薈萃分析報告，LRYGB術後1年多餘體重減少百分比(%EWL)為65%~70%，2型糖尿病緩解率為80%~85%。LRYGB適用於2型糖尿病患者，還可作為超級肥胖患者二期手術以及LSG術後出現反流及漏的修複性手術。

        LSG是以限製胃容積為主的手術類型，保持原胃腸道解剖關係，可改變部分胃腸激素水平。對2型糖尿病患者的糖代謝及其他代謝指標改善程度較好，可作為獨立手術應用，也可作為超級肥胖患者第一階段的代謝手術。根據西方國家大樣本薈萃分析報告，LSG術後1年%EWL為30%~60%，2型糖尿病緩解率約為65%。

        強化降糖：再次證明越早越好

        2014年歐洲糖尿病研究學會年會(EASD2014)上公布的ADVANCE-ON研究是在ADVANCE研究基礎上進行的一項試驗後觀察性研究，基於如下假說：在ADVANCE研究隨機幹預結束後的隨訪期，與對照組相比，幹預組患者的健康獲益將會持續存在或出現新的獲益。故研究者對ADVANCE研究中的患者增加隨訪約5年(自ADVANCE研究開始中位隨訪9.9年)。結果顯示，ADVANCE研究期間兩組糖化血紅蛋白(HbA1c)差異、主要大血管事件發生風險差異均不複存在，隻有終末期腎病(ESRD)的相對風險差異得以維持(強化治療組降低46%);全因死亡、其他主要微血管並發症發生率兩組均無顯著差異。

        Q張征醫師：對於英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)延長隨訪期間顯出的強化降糖的“後續效應”，ADVANCE-ON研究未能予以證實，如何理解這一問題?強化降糖的“後續效應”是否存在?

        A上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉平教授：代謝記憶(metabolicmemory)或後續效應(legacyeffect)在臨床上主要指糖尿病患者早期的血糖(或血壓、血脂等)水平影響晚期預後。如果糖尿病早期能夠嚴格地控製血糖等，以後即使有所放鬆，晚期各類並發症也會減少。反之，如果早期血糖等控製較差，晚期即使嚴格降糖，依然無法阻止慢性並發症(主要是大血管病變)的發生。

        代謝記憶這一概念源於國際上幾項大規模臨床試驗。最早的UKPDS結果表明，強化治療組微血管並發症的風險降低了25%(P=0.0099)，心肌梗死(心梗)的風險雖然也降低了16%，但差一點才達到統計學差異(P=0.052)。隨後的ADVANCE和ACCORD研究均發現強化治療僅能改善微血管並發症：ADVANCE研究中大血管事件在強化治療組沒有減少，而ACCORD研究甚至因為全因死亡率升高而提前終止。另一項大規模研究VADT不僅沒有觀察到強化治療後大血管事件減少，甚至連微血管並發症獲益都未觀察到。一時間，人們對積極降糖是否有益深感迷惑。

        所幸，UKPDS結束10年後的隨訪報告再次引發轟動。雖然此時強化治療組患者的血糖已經升高到對照組水平，但糖尿病相關的所有終點事件依然顯著減少;更重要的是，心梗的風險雖然與10年前相似(降低15%)，但終於出現統計學差異，為大家對強化降糖的擔憂劃上了句號。

        為什麼UKPDS能得到心血管方麵的陽性結果?原因可能是這項試驗入組的是新診斷2型糖尿病患者，而ADVANCE和ACCORD研究分別入組糖尿病病程約8年和10年的患者，基線HbA1c分別為7.5%和8.3%，VADT研究甚至入組平均病程11.5年的患者，基線HbA1c高達9.4%。由此可見，強化治療幹預的時間越早，預後越好。

        EASD2014公布的ADVANCE研究後續研究――ADVANCE-ON研究的結果，題目為“嚴格控製血糖沒有後續效應”，意指ADVANCE研究結束後5.4年，強化降糖組與對照組相比在大血管事件的發生率上依然沒有差異。然而，正如上述，ADVANCE研究原本並沒有觀察到心血管方麵的獲益，在後續研究中出現心血管事件減少的概率就更小了。這一結果事實上恰恰反證了後續效應的存在：參與ADVANCE研究的患者可能錯過了早期強化治療的最佳時間，即使後來積極降糖，盡管看到了糖尿病腎病發生率降低，但對大血管病變的糾正尚不明顯。另外還有一個很重要的因素是年齡及是否伴隨其他心血管事件的危險因素。UKPDS入組患者年齡25~65歲，平均53歲，而ADVANCE研究入組患者年齡≥55歲並有一項附加的心血管事件危險因素，平均年齡66歲。後者的參與者年齡偏大，且伴有血壓及血脂異常的比例較高，這都會影響大血管病變的獲益。

        DPP-4抑製劑：心血管安全性待進一步驗證

        盡管已有研究均表明，總體來看DPP-4抑製劑具有良好的心血管安全性，但SAVOR研究發現沙格列汀升高因心衰住院風險。2014年在美國心髒病學會(ACC)年會上公布的EXAMINE研究亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，阿格列汀不增加心血管死亡和突發心髒死亡。另一項分析顯示，在2型糖尿病合並急性冠脈綜合征(ACS)的患者中，阿格列汀組和安慰劑組複合終點(全因死亡、非致死性心梗和卒中、不穩定性心絞痛所致緊急血運重建、因心衰住院)發生率相似。其中，阿格列汀組和安慰劑組因心衰住院的發生率分別為3.1%和2.9%(風險比為1.07)。此外，有心衰史/有心衰標誌物異常的患者使用阿格列汀不會導致新發心衰和心衰惡化。

        Q李津醫師：請問專家對DPP-4抑製劑的心血管安全性特別是升高因心衰住院風險方麵有何見解?臨床醫師在處方DPP-4抑製劑時應如何權衡利弊?

        A賈偉平教授：DPP-4抑製劑因具有對α、β細胞的雙重作用而成為新型口服降糖藥物。近年多項臨床隨機對照試驗、薈萃分析結果均已表明DPP-4抑製劑具有良好的心血管安全性，甚至可降低心血管事件發生率。SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究納入人群均為合並明確心血管病或多個高危因素的2型糖尿病患者，結果顯示，DPP-4抑製劑組的心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的複合終點發生率與安慰劑組相似，表明DPP-4抑製劑並未增加心血管終點事件的風險，從而為這類藥物的心血管安全性提供了強有力的循證醫學證據。但在SAVOR研究中發現沙格列汀組因心衰住院的患者比例高於安慰劑組(3.5%對2.8%;P=0.007)，不過沙格列汀對心衰所致的死亡率沒有影響，目前尚沒有明確的機製對此進行解釋，但臨床上仍應該保持警惕。EXAMINE研究亞組分析顯示阿格列汀組和安慰劑組因心衰住院的發生率分別為3.1%和2.9%，兩組之間沒有統計學差異。兩項研究入組人群年齡分布、病程、既往有心衰患者比例以及幹預藥物均不同，故橫向比較時不能忽視其他變量對研究結論的影響。

        涵蓋中國人群、旨在評估西格列汀心血管安全性的臨床研究(TECOS)正在全球38個國家進行，而關於利格列汀心血管結局的CAROLINA研究結果預期將在2018年後發布。隨著越來越多臨床試驗結果的揭曉，我們將得到更多關於DPP-4抑製劑心血管安全性(包括心衰)的循證醫學證據，有助於多角度、多方位評價其安全性。

        基於DPP-4抑製劑對α、β細胞具有雙重作用的特性，其降糖療效、低血糖風險小等作用毋庸置疑。臨床醫師在處方此類藥物時，還要兼顧患者的心功能狀況及其相關檢測指標，最大限度地發揮這類藥物的優勢，規避不良事件的發生。

        SGLT-2抑製劑：連續獲批上市

        繼首個鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT-2)抑製劑卡格列淨(Canagliflozin)於2013年被美國食品與藥物管理局(FDA)批準上市後，2014年1月和8月，達格列淨(Dapagliflozin)和艾格列淨(Empagliflozin)相繼獲得FDA批準上市。目前該類降糖藥中的Luseogliflozin、Tofogliflozin和Ertugliflozin處於研發後期階段。

        Q北京中日友好醫院趙文惠醫師：SGLT-2抑製劑使尿糖排出增加，滲透性利尿是否會增加泌尿生殖道感染，以及多尿是否會增加鈉、鈣丟失而引起低血壓及骨質疏鬆?在心血管風險方麵是否安全?是否增加腫瘤的發生及造成肝髒損害?

        A北京醫院郭立新教授：SGLT-2抑製劑是一種新型抗高血糖藥物，它可以高選擇性地抑製SGLT-2、特異性抑製濾過葡萄糖在腎小管的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄、不依賴於胰島素直接有效地降低血糖。在糖尿病病程各個時期、甚至胰島β細胞功能已衰竭的患者中也可有效降糖。該類藥物低血糖事件發生率低，且具有一定減輕體重、降低血壓的效果。在其他治療方案已失效的情況下，加用該類藥物仍可有效地發揮作用。

        達格列淨是SGLT-2抑製劑的一種，目前已在歐美國家上市。達格列淨用於中國2型糖尿病治療的申請已經提交，正在等待審批。

        尿中葡萄糖排出增加是否增加泌尿係感染風險是人們關注的問題之一。現有資料顯示，與安慰劑相比，達格列淨2.5mg沒有增加泌尿係感染率，5mg和10mg組泌尿係感染率輕度升高。但大部分泌尿係感染為輕至中度，且對標準抗感染治療有效，很少患者因此而停止或中斷治療。

        臨床研究顯示達格列淨並沒有影響血清電解質濃度。達格列淨治療24周後，患者平均血鈉、鉀、鈣、碳酸氫鹽和氯化物水平未發生有臨床意義的改變。達格列淨沒有影響鈣離子代謝，沒有因此造成骨質疏鬆。

        一項雙盲、安慰劑對照研究顯示，與安慰劑比較，在經二甲雙胍治療血糖控製不佳的2型糖尿病患者中，達格列淨治療102周後對骨形成及再吸收標誌物或骨礦物質密度無影響。血清鈣、甲狀旁腺素和25-羥維生素D水平均未發生有臨床意義的變化。

        達格列淨降低血壓最高達5mmHg,但很少引起低血壓。達格列淨對血脂有影響，可使低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇均有一定水平升高，但不能僅憑絕對值高低得出達格列淨對血脂有不利影響的結論，更不能僅憑對血脂結果來判斷其對心血管安全性的影響。目前數據顯示達格列淨不增加心血管事件發生風險。

        有關達格列淨與腫瘤發生風險的關係，雖然達格列淨與對照組間膀胱癌和乳腺癌發生率不同，但在研究中，所有膀胱癌患者均在起始治療2年內診斷出，乳腺癌均在達格列淨起始治療1年內診斷出，這提示可能很多個案在之前就存在膀胱癌或乳腺癌，難以明確是否與達格列淨治療有關。在中國進行的為期24周的研究中，達格列淨治療組患者未發生腎盂腎炎、腎功能衰竭或惡性腫瘤不良事件。

        關於肝髒損害，總體而言，達格列淨和對照藥之間未發現肝髒不良事件和肝髒實驗室檢測結果出現顯著差異。達格列淨的毒理學試驗未提示肝髒毒性結果。

        對於新藥物，人們除了關注其有效性以外，安全性更是需要關注的問題。隨著時間的推移、藥物暴露量的增加，關於其安全性的數據會不斷被補充完善。目前認為，達格列淨作為飲食和運動基礎上的補充治療，對成年2型糖尿病患者改善血糖控製的效益超出其風險。年，大慶糖尿病糖耐量受損人群進行生活因死亡率顯著降低。

        這是2014年，大慶糖尿病預防研究(簡稱大慶研究)23年隨訪結果發布：中國糖耐量受損人群進行生活方式幹預6年，隨訪23年顯示心血管病死亡率和全因死亡率顯著降低。這是全球首項證明生活方式幹預可以降低糖尿病高危人群心血管病死亡率和全因死亡率的高質量隨機對照試驗。

        趙文惠醫師：在大慶研究人群中生活方式幹預帶來的獲益女性大於男性，這種性別差異如何解釋?臨床上是否應該更加重視男性患者的治療?血糖控製帶來的大血管獲益在23年後才出現，從費用-效益比角度來看是否值得?

        中國醫學科學院阜外醫院李光偉教授：關於在大慶研究人群中生活方式幹預帶來的獲益女性大於男性，這種性別差異如何解釋是全世界都在思考的問題。2014年《柳葉刀》(Lancet)雜誌的一篇述評認為：“研究糖尿病有害臨床結局的性別差異非常重要，強調需要把預設性別亞組分析作為將來有關研究的標準特征。”為什麼把性別問題提到如此高度?重要的原因是大慶研究發現，盡管生活方式幹預在總研究人群中降低了全因死亡率和心血管死亡率，但是對男女兩組分別進行分析發現女性獲益大於男A性。本著實事求是的精神我們把這一亞組分析的結果在文中加以報告，但是最初遭到統計學家的質疑，因為研究設計中沒有預設性別亞組分析。於是我們被要求做了性別與幹預交互影響的補充分析，論文才獲準發表。2014年美國糖尿病學會(ADA)年會上公布的“糖尿病預防項目轉歸研究”(DPPOS)15年隨訪結果也發現生活方式幹預隻在女性中降低了視網膜病變發生率。兩項長期隨訪研究有類似發現，這引起了Lancet雜誌編輯部的高度關注。

        我們入組的研究對象中65%的男性吸煙，女性隻有15%吸煙。過多的吸煙所致死亡風險可能在某種程度上稀釋了生活方式幹預的獲益。此外，女性較男性更容易堅持在研究早期形成好的生活方式，而男性在社會活動中受不良生活方式的誘惑更多，這也可能是導致幹預產生了性別差異的原因之一。如果真是如此，男性的幹預強度可能要更大，內容或許也要與女性不同。當然可能還有其他更深層的原因。這也許就是Lancet雜誌要求做預設性別亞組分析的原因。

        血糖控製帶來的大血管獲益需要在23年後才出現，從費用-效益比角度來看是否值得?對於這個問題的回答是：生活方式能降低死亡這個重要的臨床“硬終點”，真正顯示了它的巨大經濟和社會價值。如英國劍橋大學韋勒姆(Wareham)教授指出：“生活方式幹預降低全因死亡率和心血管病死亡率的研究成果是這一研究領域的又一個關鍵性突破，研究者首次用科學證據證明能減少糖尿病長期心血管結局。大慶研究的啟示是在高危人群中進行長期隨訪具有很高的科學價值。”也正如Lancet雜誌的評論：“這種無需高科技的幹預措施有很大潛力，特別是對於糖尿病患者快速增多的發展中國家。要記住像大慶研究那樣，生活方式幹預的獲益可達幾十年。”