大量研究證實多種因素與糖尿病血管並發症相關，但是準確評估其各自的作用仍舊非常困難。高血糖一直被認為是糖尿病大血管和微血管發病機製最重要的因素。高血糖主要通過氧化應激激活和糖基化等通路導致糖尿病慢性並發症。糖尿病並發症與控製試驗(DCCT)確立了糖化血紅蛋白(HbAlc)作為糖尿病血糖控製的金標準，HbAlc≤7％被認為是減少糖尿病血管並發症的恰當水平。雖然在強化組和常規組HbAlc沒有顯著差別，可是長期隨訪結果顯示常規組的糖尿病視網膜病變更加明顯，說明可能除了HbAl e之外，血糖變異性對糖尿病慢性並發症也至關重要⋯。一些研究逐步顯示糖尿病慢性並發症的發生發展不僅與血糖總體水平有關，與血糖波動也密切相關。本文就血糖波動導致糖尿病並發症分子機製做一綜述。

　　一、血糖波動對血管內皮細胞的影響

　　血管內皮細胞不僅僅是血管腔的一層防護細胞，而且具有內分泌功能，參與多種生理及病理過程，內皮功能損害是2型糖尿病大血管並發症的基礎，高血糖可誘導血管內皮細胞功能紊亂。近年來，研究發現波動性高血糖對內皮細胞的損傷比持續性高血糖更為嚴重，波動性高血糖通過不同代謝途徑誘導細胞內氧化應激反應，並增強核轉錄因子kappa B(NF—s：B)和蛋白激酶C的活性，從而啟動和調節炎性因子轉錄，引起血管舒縮功能減退，還通過活性氧簇(ROS)引起直接毒性作用，介導血管內皮細胞的損傷等。

　　1．離體研究結果：Liao等發現分別以正常葡萄糖濃度(5．5 mmol／L)、波動性高血糖(5．5或20．0 mmol／L)與恒定高濃度葡萄糖(20．0 mmol／L)體外培養人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)，結果發現波動性高糖組一氧化氮濃度明顯低於正常組和恒定高糖組，而波動性高糖組、恒定高糖組磷脂酰肌醇一3激酶(P13K)、蛋白激酶B(PKB)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的mRNA及蛋白表達水平均較正常組下調，而波動性高糖組義低於恒定高糖組。這提示波動性高血糖較恒定高血糖可能對血管內皮細胞具有更強的損傷效應，並可能通過信號通路P13K／PKB／eNOS導致的一氧化氮合成減少而實現對內皮細胞的損傷。Quagliaro等卜1分別給予正常葡萄糖濃度(5 mmol／L)、恒定高濃度葡萄糖(20 mmol／L)、波動性高葡萄糖(5和20 mmol／L)培養HUVEC，結果發現在恒定高糖組細胞問黏附分子一1(ICAM—1)、血管細胞黏附分子一1(VCAM一1)、E一選擇素的mRNA表達、蛋白激酶C(PKC)活性和8一羥基脫氧鳥苷(8．OHdG，一種DNA氧化損傷的指示劑)明顯增加，而波動性高糖組這些效應更加顯著。隨後該研究小組應用PKC抑製劑bisindolylmaleimide—I和特異性PKcB抑製劑LY379196幹預恒定高糖組和波動性高血糖組培養的HUVEC，結果顯示可明顯減少HUVEC的ICAM一1、VCAM一1、E一選擇素和8一OHdG的表達。結果表明高血糖可促進HUVEC的PKC表達；他們還發現恒定性高血糖與波動性血糖均可通過依賴PKC活化的還原型輔酶I／Ⅱ[NAD(P)H]氧化酶途徑促進ROS的過度生成導致細胞凋亡增加，而波動性高血糖組這些效應更為明顯p。Piconi等。6。研究發現波動性血糖較恒定高糖更易通過多聚ADP多聚核糖聚合酶(PARP)途徑促進培養的HUVEC的硝基酪氨酸(氧化應激指標之一)的形成，以及促進HUVEC的ICAM一1、VCAM一1、E一選擇素、白細胞介素(IL)_6表達，其後給予PARP特異性抑製劑PJ34後，高表達的ICAM一1、VCAM一1、E-選擇素以及IL．6表達則明顯下降。近日Chen等H。發現構建針對NF—KB p65亞單位mRNA序列1566位點的重組RNAi腺病毒表達載體，並利用RNAi腺病毒抑製HUVEC p65表達，可明顯抑製恒定高糖及波動性高糖刺激的NF—KB p65轉錄，進而減少高糖環境下以及波動性高m糖HUVEC凋亡。

　　2．在體研究：

　　Watada等研究每日定時喂養2次和隨意喂養鏈脲佐菌素誘導的糖尿病SD大鼠，觀察2組單核細胞對主動脈內皮細胞的黏附作用。研究結果發現雖然定時喂養組HbAlc比隨意喂養組更低，但是定時喂養組單核細胞對主動脈內皮細胞具有更強的黏附作用。研究結果提示定時喂養組誘導的餐後血糖波動作用對血管內皮損傷更為明顯，且這一作用獨立於高血糖之外。Azuma等。紮分別予高糖高脂飲食每日2次和隨意喂養非肥胖自發2型糖尿病GK大鼠。結果表明與隨意喂養組持續性高血糖相比，定時喂養組誘導的餐後血糖波動會明顯增加GK大鼠的單核細胞黏附到主動脈血管內皮細胞。且研究在分子水平上發現反複的餐後血糖波動增加了主動脈內皮細胞ICAM一1和纖維連接蛋白一l表達，而給予鈉一葡萄糖轉運子抑製劑根皮苷phloridzin能明顯減少定時喂養組單核細胞的黏附作用。研究結果提示如果細胞處於劇烈波動的糖環境，受到的損害較持續性高血糖環境更大，而降低血糖的波動能明顯降低單核細胞的黏附作用。Azuma等|10|發現阿卡波糖幹預具有餐後高血糖特征的GK大鼠，可顯著減少單核細胞黏毗於主動脈血管內發細胞，改善乙酰膽堿依賴的血管內皮舒縮功能，降低主動脈內膜厚度，從而保護血管內皮細胞功能，因此推測阿卡波糖通過其“消峰去穀”的效應減少血糖波動而減少糖尿病血管並發症。

　　二、血糖波動對胰島細胞的影響

　　shi等⋯J研究發現胰島B細胞株INS．1分別給予正常葡萄糖濃度(5．5 mmol／L)、恒定高濃度葡萄糖(33．3 mmol／L)、波動性高m糖(5．5和33．3 mmol／L)孵育72 h。結果表現波動性高糖較恒定高糖對INS一1細胞存活、凋亡率、相關氧化應激的指標更顯著。Hou等。12。3。發現分別給予恒定高濃度葡萄糖(25．0 mmol／L)以及波動性高血糖(11．1和25．0 mmol／L)培養胰島B細胞株INS一1 72 h，波動性高糖組INS一1細胞的胰島素分泌指數明顯低於恒定高血糖組，波動高糖組和恒定高血糖組均較正常組細胞內胰島素含量顯著降低，且波動性高糖組較恒定高糖組、正常組的8一OHdG、硝基酪氨酸含量以及激活的轉錄因子_4表達明顯增高。這些研究結果表明波動性高糖較恒定高糖對胰島B細胞功能損傷更為嚴重，這可能與波動性高糖增加胰島B細胞內氧化應激及內質網應激水平密切相關。從臨床的角度來說，血糖波動可能是產生對胰島B細胞葡萄糖毒性重要的原因，可能由於在慢性高葡萄糖濃度狀態下，細胞可以通過改變某些代謝狀態或進行調節性反饋來部分拮抗葡萄糖毒性作用，而葡萄糖濃度劇烈波動時，該適應性調節作用減弱，葡萄糖毒性增強對胰島B細胞的損傷。

　　三、血糖波動對視網膜毛細血管周細胞的影響

　　Li等發現以高濃度葡萄糖(20～40 mmol／L)濃度幹預視網膜毛細血管周細胞，隨後迅速降低視網膜毛細血管周細胞培養液中的葡萄糖濃度(0．5～3．5 mmol／L)，劇烈的血糖波動導致DNA裂解、細胞核濃縮，隨後出現細胞凋亡。其機製可能與血糖波動增大時，視網膜周細胞膜的葡萄糖轉運子一1濃度和葡萄糖轉運活性明顯降低，導致細胞內葡萄糖濃度迅速下降，最終引起細胞功能喪失有關，而視網膜毛細血管周細胞凋亡則通過細胞內Ca2+依賴的PKC和蛋白激酶A信號通路所介導的。結果提示劇烈的血糖波動促進視網膜毛細血管周細胞凋亡，從而導致糖尿病視網膜病變的發生。Beltramo等’15。研究正常葡萄糖濃度、恒定高濃度葡萄糖、波動性高血糖分別孵育人視網膜周細胞和牛視網膜周細胞，波動性高糖組較恒定高糖組明顯增加了視網膜鼠細胞凋亡，其凋亡基風bcl2表達增加，抗凋亡基因bax表達下降，DNA片段化增加，而抑癌基因p53則無明顯改變，而維生素B1和苯磷硫胺可減少由波動性高糖引起的凋亡。這些研究結果提示血糖波動參與糖尿病視網膜病變發生。

　　四、血糖波動對脂肪細胞的影響

　　Sun等發現交替給予5、20、5和20 mmol／L的葡萄糖培養脂肪細胞3T3．L1。與正常血糖組相比，恒定高糖組和波動性高糖組能抑製脂肪細胞脂聯素表達和分泌，增加IL一18、單核細胞趨化因子一1、抵抗素、血漿纖溶酶原激活物抑製劑-1的表達以及上清8一OHdG水平，這些效應在波動性高糖組更明顯。同時給予抗氧化劑幹預後能明顯增加脂聯素表達和分泌，降低抵抗素表達以及8-OHdG水平，這與通過線粒體呼吸通道誘導的過氧化應激族類過度產生有關。研究結果也提示血糖波動在脂肪因子的產生起到重要的病理生理機製。

　　五、血糖波動對影響糖尿病慢性並發症的臨床證據

　　最近Monnier等_l副測定21例2型糖尿病患者24 h尿遊離8．異前列腺素F2d(一種氧化應激指標)的排泄率，同時通過動態血糖監測獲得的數據計算平均血糖波動幅度，發現8一異前列腺素F20L排泄率與平均血糖波動幅度顯著相關，而與HbAI C無關，表明血糖波動比持續性高血糖更容易引發氧化應激，從而導致糖尿病慢性血管並發症的發生。Nalysnyk等。19。薈萃分析回顧了近20年18篇關於血糖波動與糖尿病並發症的臨床文獻，其中8篇有關1型糖尿病，10篇有關2型糖尿病。在1型糖尿病研究中，發現隻有2篇文獻證實與糖尿病微血管並發症有關，與大血管並發症無關。而在2型糖尿病中，10篇文獻有9篇均提到血糖波動與糖尿病視網膜病變、心血管疾病以及死亡率有關。隻有1篇提及血糖波動與糖尿病視網膜病變無關。

　　六、減輕血糖波動的臨床評價和控製血糖波動的策略

　　近年來隨著動態血糖監測技術的出現，可以提供連續、全麵、可靠的全天血糖信息，通過測定組織間液葡萄糖的濃度來計算血糖濃度，能夠準確反映糖尿病患者日內和日間血糖波動的情況，連續72 h的血糖監測可以得到平均血糖、血糖標準差、最大血糖波動幅度、平均血糖波動幅度、日問血糖平均絕對差、餐後血糖峰值與達峰時間以及餐後血糖波動幅度等多項評價血糖波動性的指標。近來的青少年糖尿病調查、20o研究表明，與傳統的自我血糖監測相比，1型糖尿病患者如果能夠正確使用動態血糖監測係統，那麼動態血糖監測係統與胰島素強化治療聯合使用能減少低血糖發生率、長期血糖控製方麵具有顯著優勢。在孕期糖尿病婦女使用回顧性動態血糖監測，可以更好地控製孕期血糖，減少巨大兒的風險⋯。現在人們已經逐步關注血糖波動對靶器官的損害，除了控製高血糖以外，減少血糖波動也成為糖尿病治療的目標之一。近年來針對餐後高血糖的藥物如阿卡波糖、米格列醇等和改善恢複第一時相胰島素分泌為目的的胰島素促泌劑如瑞格列奈、那格列奈已廣泛應用臨床，能有效降低餐後高血糖且不易發生低血糖。新型的胰島素劑型如速效胰島素類似物及超長效胰島素類似物不斷在臨床使用，不斷完善的胰島素給藥係統，可以模擬生理性胰島素分泌，這些均能明顯降低血糖波動，有效控製血糖，減少糖尿病並發症產生。

　　七、總結

　　糖尿病的治療目標是通過控製血糖來減緩糖尿病並發症的發生。目前越來越多的證據顯示血糖波動較大的患者發生糖尿病慢性並發症的風險更大。因此，我們需要同時控製血糖的數量(糖化血紅蛋白值、空腹、餐後血糖)以及血糖的質量(血糖波動)來降低糖尿病慢性並發症的危害。