中國醫學論壇報記者李東燕專訪天津醫科大學第二醫院鄭少雄教授，請鄭教授和我們聊一聊今年歐洲糖尿病學會年會(EASD2017)的亮點。

        鄭少雄教授在EASD會場

        角度新穎的Claude Bernard獎

        鄭教授表示，今年EASD最高獎項Claude Bernard獎的公布意義重大。

        此次的Claude Bernard獎授予了瑞士研究者Bernard Thorens教授，Thorens教授主要致力於胰島β細胞功能性以及其與葡萄糖之間關係的研究，進行了大量有關葡萄糖轉運分子生物學、葡萄糖腸促胰素受體方麵的工作。

        “既往針對糖尿病發病機製的研究多集中於胰島素，包括胰島素抵抗、胰島β細胞功能衰竭等，並未從葡萄糖的角度進行研究，並未考慮葡萄糖在糖尿病發生發展過程中發揮的作用。2型糖尿病的發病與葡萄糖敏感性缺陷相關，但也不完全等同於胰島素抵抗。”

        ”Thorens教授進行的大量研究使我們對糖尿病病因有了更深刻的認識，初步揭示了葡萄糖與攝食行為以及能量消耗間的關係，研究角度非常新穎。”

        腸促胰素與糖尿病

        抑胃肽(GLP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等腸促胰素可以通過與胰島β細胞膜上的相應受體結合方能促進胰島素的胞吐，因此這些受體異常即有可能影響胰島素的分泌。

        GLP和GLP-1可增強口服葡萄糖負荷後葡萄糖刺激的胰島素分泌，增加β細胞胰島素分泌能力，促進β細胞增殖並減少細胞因子和糖脂毒性誘導的β細胞凋亡。

        動物試驗表明，敲除小鼠的GLP-1受體和GIP受體基因，可以下調類胰島素生長因子(IGF)-1受體的表達，進一步影響胰島素的分泌以及β細胞的增殖和凋亡。

        此外，IGF-2可激活IGF-1受體信號通路，IGF-1受體信號通路的生物合成與分泌受各種營養素的調節。

        “IGF-1和IGF-2的自分泌和環路受葡萄糖腸促胰素軸的影響，同時受各種營養素的控製，也就是說胰島β細胞可自適應衰老、疾病等變化，而β細胞對衰老、妊娠及肥胖相關胰島素抵抗的自適應與IGF-2的自分泌作用相關。”

        GLUT2與糖尿病

        鄭教授談到，衰老、妊娠、肥胖等多種因素可導致胰島素抵抗的出現。

        “β細胞對代謝應激及胰島素抵抗的適應過程體現出其敏感性，而GLUT2在其中發揮著重要作用”。

        針對敲除GLUT2小鼠的研究發現，其葡萄糖刺激的胰島素分泌作用受到抑製，進而發生高血糖及低胰島素血症。

        鄭教授強調，“出生時β細胞增殖低的小鼠，成年後其β細胞量下降，與出生時的狀態相關”。

        此外，機體攝入的葡萄糖可作用於肝門靜脈的葡萄糖感受器，進一步通過迷走神經作用於大腦從而控製攝食活動。

        “肝門靜脈葡萄糖感受器不但可以調控攝食活動，還可增加機體對肌肉葡萄糖的利用，增加第一時相胰島素分泌。若神經係統中的GLUT2失活，就可能抑製葡萄糖相關自主神經的活動，抑製第一時相胰島素分泌，與疾病的發生相關。”

        “因此，GLUT2依賴的神經葡萄糖敏感性在血糖平衡的控製過程中發揮著至關重要的作用。”

        鄭教授講到，神經葡萄糖敏感性受損，可誘發糖尿病前期葡萄糖代謝調節紊亂，也可能與糖尿病時葡萄糖敏感性受損相關。

        胰島受自主神經支配，孤束核含有GLUT2神經元，可向迷走神經運動背核發送葡萄糖感知信號。

        孤束核的神經元有非常重要的作用，孤束核的GLUT2神經元受低血糖的調控，低血糖時孤束核中的GLUT2神經元被激活，調節迷走神經的信息發送，可以增加迷走神經的活動，並能促進胰高血糖素的分泌，糾正低血糖。

        鄭教授還談到，“主動的進食行為與中腦邊緣的多巴胺神經元係統回饋係統相關”，含有葡萄糖的物質可以誘導多巴胺在伏隔核的釋放，Thorens教授從基礎研究的角度闡釋了糖尿病患者的嗜糖行為，低血糖和GLUT2敲除均可激活下丘腦室旁核中的GLUT2神經元，進而激活伏隔核神經元從而增加機體對含蔗糖食物的攝食行為，GLUT2的發現是Throens 教授的重要貢獻之一。

        意義重大的研究發布

        胰島素專題會議

        鄭教授談到，本次EASD上發布的針對口服胰島素338的2a期臨床試驗比較了口服胰島素和皮下注射甘精胰島素(均為每天一次)應用於2型糖尿病老年患者的療效。

        “口服胰島素338可與白蛋白結合，通過門靜脈分布，其在穩定狀態時的半衰期可達70個小時”。

        EASD會議上發布的針對口服胰島素的研究納入了50例2型糖尿病患者，隨機分為口服胰島素組和皮下注射甘精胰島素組，經過8周的試驗，結果表明，兩組間空腹血糖、10個血糖監測點的血糖譜、糖化血紅蛋白水平均無顯著差異;但口服胰島素組空腹血糖波動更顯著，離散度更大;兩組的低血糖發生率亦無明顯差異。

        該研究結果提示，口服胰島素用於使用口服降血糖藥物後血糖水平控製不佳的2型糖尿病患者安全有效。

        鄭教授表示，雖然該研究的入組人群為2型糖尿病患者，但其針對1型糖尿病患者的研究同樣值得期待。

        InTandem3研究

        Sotagliflozin是一種新型鈉-葡萄糖共轉運載體(SGLT)1和SGLT2的雙重抑製劑，可減少腎小管對葡萄糖的再吸收以及腸道葡萄糖吸收導致的使血糖下降。

        InTandem3研究探討了Sotagliflozin用於單用胰島素血糖控製不佳的1型糖尿病患者的療效，結果表明，加用Sotagliflozin可減少患者的胰島素用量;給予使用胰島素治療的1型糖尿病患者Sotagliflozin 200 mg/d和 400 mg/d，可時糖化血紅蛋白分別下降0.36%和0.4%。

        該研究結果提示，Sotagliflozin可能成為1型糖尿病治療的新手段。

        二甲雙胍臨床應用60周年專題會

        鄭教授表示，二甲雙胍作為經典的糖尿病治療藥物，已在臨床應用近60年，其作用機製也越來越明確。

        本次EASD特設二甲雙胍專場，回顧二甲雙胍的使用曆史，並對其未來的發展進行了探討。

        二甲雙胍主要作用於AMPK通路，可增加胰島素敏感性，減少肝糖輸出，增加周圍組織對葡萄糖的利用，其對GLP-1及腸道微生物群也有調節作用。

        本次會議發布的REMOVAL研究探討了二甲雙胍對成年1型糖尿病患者的作用，結果表明，使用二甲雙胍可降低糖尿病患者胰島素的使用量，降低患者體重，其對體重的降低作用在男性、BMI>30 kg/m2的患者中更明顯。

        “二甲雙胍還可以用於多囊卵巢綜合症，減少其胰島素抵抗，可用於糖尿病前期即葡萄糖耐量遞減的患者。”

        “此外，著名的大慶研究也證實了二甲雙胍在糖尿病預防中的作用。”

        以史為鑒的金玉良言

        鄭教授還向中國醫學論壇報記者講述了兩位糖尿病研究領域先驅的故事，以說明科學研究需要衝破權威的阻礙。

        一位是胰島的發現者德國醫生Paul Langerhans，1869年，Langerhans在自己的畢業論文中提出胰島的存在並預測了其功能，可這並沒有受到重視，直至Langerhans在41歲時因腎功能衰竭去世，這一對後世產生巨大影響的發現也未受到重視。

        另一位是胰島素的的發現者Frederick Banting教授，Banting教授的研究在當時並不被看好，但他勇敢打破權威學者的斷言，成功提取得到胰島素，使無數糖尿病患者獲益，Banting教授也因此獲得諾貝爾獎。

        最後，鄭教授提示年輕的醫生、醫學生們：科學發展的道路布滿荊棘，隻有在不斷摸索中突破束縛，才能取得醫學科學的進步。