神經膠質瘤多為浸潤性生長，難以做到全部切除。目前，神經膠質瘤的治療多主張綜合治療，但預後仍欠佳。腫瘤電場治療(TTFields)是一種利用低強度(1~3V/cm)、中頻率(100~300kHz)的交變電場在局部區域內抗腫瘤的新型治療方法。2004年KIRSON等首次提出TTFields可用於腫瘤治療，2007年TTFields通過歐盟CE認證，2011年4月美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批準TTFields用於複發膠質母細胞瘤的治療，2015年10月被FDA批準用於新診斷膠質母細胞瘤的治療。

        美國國家綜合癌症網絡(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)推薦TTFields用於神經膠質瘤的治療。我國《腦膠質瘤診療規範(2018年版)》也推薦腫瘤電場治療用於新發膠質母細胞瘤(1級證據)和複發高級別腦膠質瘤(2級證據)的治療。TTFields是十年來唯一獲批並且納入NCCN指南的創新療法。

        2020年5月14日國家藥品監督管理局批準了Novocure公司生產的TTFields產品，該產品適用於22歲及以上經組織病理學或影像學診斷的複發性幕上膠質母細胞瘤及新診斷的幕上膠質母細胞瘤。目前研究顯示TTFields安全且有效。本文就TTFields在神經膠質瘤治療中的抗腫瘤機製、臨床治療中的優勢及副作用、適用人群等方麵進行了係統概述。

1.TTFields的概念及電生理學原理

        TTFields是一種非侵入性抗腫瘤的方法。它通過低強度、中頻率的交變電場來幹擾腫瘤細胞的活動，從而達到在局部區域內抗腫瘤的目的，這一作用並不對靜止期的細胞產生影響。在非均勻交變電場中，離子會向場強更高的地方移動，極性分子會出現介電泳現象。分裂細胞內部電場是非均勻的，它誘導將所有離子和極性分子都推向卵裂溝處，TTFields可使細胞內物質向中間聚集，最終導致細胞崩潰死亡。

2.TTFields的抗腫瘤作用機製

        2.1抑製有絲分裂

        TTFields隻影響增殖細胞的有絲分裂過程，而非增殖細胞不受其影響。TTFields通過對細胞內極性大分子的作用，使有絲分裂中期的微管蛋白定位出現異常，導致紡錘體微管的組裝和分解過程障礙，從而幹擾染色體的排列和分離過程，最終導致細胞染色體分離異常形成微核和細胞死亡。另外，TTFields還可以使處於分裂期的細胞質中的細胞器發生極化，使其在很短時間內在卵裂溝內堆積起來，幹擾細胞質的分裂，導致質膜收縮、不穩定和質膜泡的形成，最終導致有絲分裂產生異常的子細胞和細胞凋亡。

        2.2誘導細胞凋亡和增強免疫反應

        TTFields的抗有絲分裂作用導致異常的非整倍體細胞形成，這些細胞在隨後的階段中會凋亡。研究表明TTFields通過阻斷同源重組修複，從而減弱了DNA損傷修複。TTFields已被證明可以下調BRCA和FA通路基因，這些基因與複製應激增加和雙鏈斷裂形成增加相關。

        TTFields被認為可以阻止PI3K/Akt/mTORC1信號通路對自噬的抑製作用，通過TTFields治療導致自噬激活增加。但是，TTFields作用下的自噬是作為細胞存活信號還是作為細胞死亡信號，還需要進一步研究來確定。另外，TTFields激活的細胞死亡類型可能是有條件的，這項條件可以幫助確定最有可能從自噬抑製作用中受益的患者群體。

        TTFields產生的微核會釋放出細胞質中的雙鏈DNA，從而導致先天免疫的激活、促炎因子和趨化因子的釋放以及Ⅰ型幹擾素反應途徑的激活等，進而誘發免疫原性細胞死亡。研究表明TTFields通過樹突狀細胞招募和成熟促進免疫原性細胞死亡，最終導致腫瘤部位CD4+和CD8+T細胞積累增加。因此，TTFields聯合抗PD-治療可以增強樹突狀細胞浸潤和巨噬細胞PD-1的表達，進而增強抗腫瘤免疫。

        2.3抑製腫瘤細胞轉移

        腫瘤細胞比普通細胞具有更高的膜流動性，運動和變形能力增強，導致腫瘤細胞黏附、轉移等生物學行為的發生。外加交變電場可以影響細胞膜的跨膜電位。研究顯示TTFields通過NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信號通路抑製腫瘤細胞轉移。同時，TTFields可以異常調節上皮-間充質轉化相關基因來抑製細胞遷移和侵襲，TTFields通過下調VEGF、HIF1-α、MMP2和MMP9來抑製血管生成。因此，TTFields可以通過誘導更粘附的細胞表型來抑製細胞轉移和侵襲，通過細胞骨架結構和與上皮-間充質轉化相關的蛋白的失調來降低腫瘤細胞轉移和複發的可能性。

        2.4影響細胞膜的通透性及血腦屏障的完整性

        TTFields可以誘導癌細胞出現膜孔，而不能誘導正常人成纖維細胞出現膜孔，這說明TTFields可以增加腫瘤細胞的膜通透性，而對正常細胞無影響。生物熒光成像顯示TTFields處理後的膠質瘤細胞可以增加對熒光素的吸收作用，掃描電鏡顯示出膜孔的數量和大小都有增加。另外，TTFields通過短暫的幹擾緊密連接蛋白的定位，從而幹擾血腦屏障的完整性。這可能解釋了EF-14試驗中TTFields聯合化療藥物使患者生存期顯著改善。因此，TTFields與化療藥物聯合應用可以發揮協同作用。

3.TTFields在神經膠質瘤臨床治療中的優勢之處

        3.1與單獨應用化療藥物相比

        TTFields具有影響細胞膜通透性及血腦屏障完整性的作用，可以促進化療藥物到達腫瘤細胞進而發揮作用。2017年在美國醫學會雜誌上發表的一項隨機臨床試驗表明，與單獨應用標準的替莫唑胺(temozolomide，TMZ)維持療法相比，將TTFields添加到標準的TMZ維持療法中，可提高新診斷的膠質母細胞瘤患者的無進展生存期(progressionfreesurvival，PFS)和總生存期(overallsurvival，OS)。

        另外，在EF-14Ⅲ期臨床試驗的亞組分析中，將TTFields+TMZ聯合治療組與TMZ單獨治療組患者相比，比較兩組的PFS和OS與其之間的相關性，結果表明當患者治療時間超過50%時，PFS和OS均有顯著改善。在TTFields+TMZ聯合治療的患者健康及生活質量的研究中，表明除了皮膚瘙癢這項由傳感器陣列導致的預期不良後果外，治療組與對照組在健康相關的生活質量方麵無明顯差異，即TTFields+TMZ聯合治療對患者的健康和生活質量幾乎沒有影響。綜合以上可知，TTFields+TMZ聯合治療的患者的預後較單獨應用化療藥物有顯著改善，同時沒有影響患者的生存質量。

        3.2與單獨應用放射治療相比

        研究顯示TTFields具有放射增敏作用，可以增加放療對腫瘤細胞的殺傷作用。TTFields與放射治療聯合應用雖然會增加皮膚的不良反應，但不會增加放射治療的毒性反應。研究報告表明同時進行保留頭皮放化療的TTFields是一種可行且耐受性良好的治療方案，毒性有限。另外，2020年，Novocure公司開啟了EF-32Ⅳ期全球臨床試驗，該實驗組將在腫瘤切除手術之後，術後放療之時就開始使用TTFields療法，旨在評估與標準治療方案在TMZ維持治療之時使用TTFields療法相比，較早階段使用TTFields療法能否改善患者臨床結局。該研究主要終點是患者OS，預計完成時間在2024年8月。

        3.3與免疫靶向治療相比

        TTFields可以通過抑製紡錘體纖維的形成來破壞細胞有絲分裂。紡錘體組裝檢查點(spindleassemblycheckpoint，SAC)抑製劑IN-3與TTFields聯合使用可以對SAC關鍵調節物單極紡錘體蛋白激酶1(MPS1)激酶進行抑製，從而導致異常的染色體分離，多核和最終的細胞死亡，可協同增加細胞凋亡以及細胞周期阻滯的速率。索拉非尼作為一種多激酶抑製劑，可以抑製腫瘤細胞存活、促進凋亡、影響細胞周期調節、抑製腫瘤細胞侵襲和抑製血管生成。

        有實驗研究表明將索拉非尼與TTFields聯合應用治療，索拉非尼可以作為TTFields治療的致敏劑，顯著提高TTFields的治療效率。但是，兩者聯合治療是否對正常組織有保護作用還需要繼續探索。未來，TTFields將成為優化神經膠質瘤治療策略的關鍵。

4.TTFields副作用與處理措施

        目前研究發現TTFields治療最常見的副作用為電極貼片處皮膚的損傷，主要表現為局部的皮疹、水泡、潰瘍等。皮膚的損傷大多數可以通過塗抹皮質類固醇軟膏或移動電極貼片進行處理，一般不會導致嚴重的不可逆性損傷。治療過程中如果出現皮膚損傷加重的情況可以請皮膚科醫生協助處理。

        為了預防和減少TTFields治療過程中的不良反應，醫護人員在給患者貼電極貼片時要做好充分的頭部皮膚準備，操作動作要輕柔，定期更換電極貼片時在治療範圍內可以稍移動一些距離從而給皮膚一個自我修複的時期。另外，Novocure公司也開發了裝有高密度傳感器陣列的新型設備，新的設備有望減少皮膚發熱，從而能夠提高TTFields的治療強度以改善患者預後，同時保證安全性。

        值得一提的是，目前TTFields的費用高達每月2.1萬美元，這對許多腫瘤患者來說都是難以負擔的，如果未來能夠探索多種支付方式，降低治療費用，那這項治療方法將會惠及更多的患者。

5.TTFields適用人群

        5.1新診斷的神經膠質瘤

        一項隨機Ⅲ期臨床試驗(EF-14)招募了單獨應用TMZ的患者和接受TT-Fields+TMZ聯合應用的患者。該研究的主要終點是PFS，次要終點是OS，還有進一步的探索性終點，包括6個月的PFS、生活質量和認知功能。結果顯示TTFields+TMZ顯著增加新診斷的GBM患者的PFS和OS。這項試驗進行兩年之後，接受TT-Fields+TMZ治療的患者中有43%仍然存活，而單獨應用TMZ治療的患者隻有29%存活。

        TTFields+TMZ並沒有影響生活質量或增加嚴重不良事件的發生率。而後，根據EF-14試驗的結果，FDA批準TTFields+TMZ用於最大切除和完成標準放療和化療後新診斷的GBM的治療。

        5.2複發性神經膠質瘤

        目前神經膠質瘤的治療難點在於易複發，如何治療複發性神經膠質瘤仍是臨床醫生麵對的重大挑戰且目前尚無標準治療方案。若複發的病變處於非功能區，可以考慮再次進行手術治療。

        據報道，TTFields應用於複發性神經膠質瘤已取得了一定程度上的成效及認可。10例複發性膠質母細胞瘤患者在未給予輔助化療的前提下首次接受TTFields，與對照組相比，患者的6個月PFS率有所提高。EF-11研究表明應用TMZ化療方案與TTFields治療複發性神經膠質瘤在療效方麵無明顯差異，但兩者所產生的治療相關不良反應不同，TTFields導致的不良反應更小，更具治療優勢。

        5.3兒童神經膠質瘤

        兒童群體的特殊性使得兒童神經膠質瘤需要危害較小的抗癌療法。一項正在進行的臨床前研究表明，TTFields可能對兒童膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤和室管膜瘤有效。但是，目前僅有有限的病例報告表明，TTFields應用於兒童神經膠質瘤可能是安全的。

        目前，一項多中心試驗(NCT03033992)正在進行中，該研究的現已有結果表明TTFields在兒童幕上高級別複發性膠質瘤和室管膜瘤患者中以最小毒性為標準來判定是具有可行性的。因此，使用TTFields治療兒童神經膠質瘤的研究是一個應該優先考慮的研究方向。

6.總結與展望

        TTFields是一項非侵入性治療手段，它通過低強度、中頻率的交變電場來影響細胞的有絲分裂、細胞凋亡、機體免疫機製、細胞轉移、細胞膜通透性以及血腦屏障等。相比於傳統的手術治療、放化療，TTFields隻作用於局部腫瘤部位，可以減少對全身正常組織的影響。研究表明TTFields與放化療以及免疫靶向治療聯合應用較傳統標準治療而言，可以提高了患者的PFS和OS。但患者皮膚損傷、外貌引起的心理負擔、治療依從性以及設備費用等成為TTFields得以廣泛應用的額外障礙。

        鑒於TTFields的作用機製，應該積極開展抑製FA通路基因與TTFields聯合應用的研究，因為該通路與TMZ治療的耐藥性有關，將為TMZ治療耐藥的患者帶來新的希望。同時，未來的研究也應致力於檢測預測性生物標記物，從而幫助確定哪些患者最有可能從TTFields治療中受益。

        來源：李琳,劉超,邵將,郭岩鬆,溫稀超,曾昭穆,鄭克彬.腫瘤電場治療在神經膠質瘤治療中的研究進展[J].實用醫學雜誌,2022,38(22):2763-2767.