腦動靜脈畸形是腦血管畸形的主要類型之一。正常情況下，動脈與靜脈被嚴格地分開，二者之間僅靠毛細血管網進行連接。當腦動靜脈畸形發生時，患者顱內動脈與靜脈之間出現直接連接的血管。由於直接連接的血管比周圍毛細血管網粗，血流通過時阻力更小，所以周圍的血流更傾向於從畸形部位通過。

        腦動靜脈畸形患者存在顱內出血的風險，約45%的患者伴隨出血症狀，特別是年輕患者出血發生率更高。介入栓塞已經成為腦動靜脈畸形治療的重要方法，對於血管結構簡單的腦動靜脈畸形，可以通過單獨栓塞的方法進行治療;對於血管結構較為複雜的腦動靜脈畸形，可於手術前先進行單次或多次栓塞，減少病變區域的血流量，以降低手術過程中發生出血的可能性。

        硬腦膜動靜脈瘺(duralarteriovenousfistula，DAVF)占顱內動靜脈畸形的10%～15%，其病變特征是在顱內靜脈竇或硬膜靜脈產生動靜脈瘺。目前，經動脈或靜脈途徑的血管介入栓塞是一線治療方法，其在降低治療後新發畸形、保留部分靜脈係統功能等方麵具有一定的優勢。

        將栓塞材料放置於預定位置，可減少病變部位的血流量。對於栓塞材料的選擇，應考慮病變部位、大小以及病變與周圍組織供血關係等情況，而針對不同患者選擇合適的栓塞材料可以起到更好的封閉瘺口、減少術中出血、防止再通的作用。目前，常用的栓塞材料包括彈簧圈、微粒和液體栓塞劑等。由於腦動靜脈畸形和DAVF均有致密、細微、彎曲程度高等特點，需要栓塞材料能夠充分穿透病灶組織。因此，液體栓塞劑被更多地用於腦動靜脈畸形和DAVF的介入栓塞治療中。

        筆者通過複習相關文獻，並結合臨床實踐，從液體栓塞材料的現狀、要求、未來發展方向等方麵進行綜述，使臨床醫師對腦動靜脈畸形和DAVF液體栓塞材料能夠有更深入的認識，為未來新型液體栓塞材料的創新打下基礎。

1.常用的液體栓塞材料

        1.1硬化劑

        硬化劑是一類常用的液體栓塞材料，最典型的硬化劑是無水乙醇。無水乙醇可使蛋白質變性、紅細胞脫落、血管壁壞死，進入血管腔後可形成自體血栓，從而對動靜脈瘺起到栓塞作用。由於無水乙醇成本較低，其在早期應用較廣。

        Koebbe等於2005年報道了接受了無水乙醇和聚乙烯醇組合栓塞的8例DAVF患者。由於無水乙醇在栓塞過程中需全身麻醉，同時產生的並發症較多，包括血尿、皮膚壞死、深靜脈血栓、肺栓塞以及神經損傷等，所以，目前很少單獨將無水乙醇用於栓塞。有研究表明，無水乙醇與其他栓塞材料共同應用於某些類型DAVF時可以獲得很好的療效。

        Alexander等於2016年報道了1例DAVF患者栓塞的診療經過。該例DAVF累及右側橫竇以及雙側乙狀竇，同時可見廣泛皮質靜脈引流，對其實施了乙烯-乙烯醇和無水乙醇栓塞。首次栓塞使用乙烯-乙烯醇，13個月後右側DAVF複發，表現為右側波動性耳鳴症狀。第2次栓塞注射通過碘化劑稀釋至60%的無水乙醇進行血管硬化栓塞，術後造影顯示無殘餘DAVF，治療後隨訪1年患者未複發。

        1.2生物膠水

        2-氰基丙烯酸正丁酯(N-Butyl-2-cyanoacrylate，nBCA)是一種聚合液體栓塞材料，屬於生物膠水的一種，栓塞原理為其與血管中氫氧根離子接觸可致栓塞劑迅速聚合並瞬間硬化，從而達到栓塞的目的。nBCA的優勢在於機械強度高，可在血管內形成永久性栓塞，其對於大血管的栓塞效果較好。

        由於nBCA的硬化速度較快，所以，一是需要手術者操作較為熟練，在注入生物膠水之前，需要用非離子的5%葡萄糖溶液衝洗微導管，以防止發生微導管內栓塞，同時在注入生物膠水後需要及時取出微導管，以防止微導管栓塞在硬化物中;二是對於較為細小的血管，栓塞劑很難完全滲透，當複雜病變需要多次栓塞時，僅nBCA可能無法完成。

        Rabinov等在一項栓塞治療53例DAVF患者的研究中發現，在使用nBCA栓塞的21例患者中，6例僅依靠栓塞治療達到了瘺口閉塞的效果，1例在靜脈竇栓塞的同時使用了彈簧圈，11例患者在栓塞治療後進行了手術切除，另3例患者因未能成功栓塞而選擇保守治療。目前大多數新型生物膠水為其他氰基丙烯酸酯衍生物，通過調整脂肪族側鏈改變其聚合速度以及形成聚合物的質量。

        對於生物膠水的聚合速度，可以通過調整乙二醇或冰醋酸的濃度，降低生物膠硬化的速度，以實現遠處栓塞。在nBCA與組織接觸硬化的同時，nBCA會釋放熱量，溫度甚至可達80℃。新研發的材料可以使反應溫度降至45℃左右，以減少炎性反應損害。

        總之，以nBCA為代表的生物膠水具有硬化速度快、永久性栓塞、填充效果好的特點，盡管存在操作困難、炎性反應等缺陷，但因其成本較低，目前仍在使用中。

        1.3Onyx

        Onyx(MicroTherapeutics公司，美國)為乙烯-乙烯醇共聚物，是一種沉澱液體栓塞材料，由Taki等於1990年發明並用於栓塞治療，並於2005年7月獲美國食品藥品監督管理局批準用於腦動靜脈畸形的栓塞治療。使用前，需將Onyx與二甲基亞碸(dimethyl-sulfoxide，DMSO)和鉭粉共同振搖20min左右，以形成聚合物懸浮液。當懸浮液進入血管後，DMSO首先擴散進入血液中，剩餘的Onyx沉澱物先於血管表麵硬化，隨後逐漸向內部栓塞，整個過程持續10min左右。

        Onyx由外周向內芯形成栓塞的時間較長，在栓塞過程中醫師可以少量多次注入並通過影像學方法評價栓塞效果。與nBCA比較，Onyx的機械填充效果較好，對於複雜瘺口的栓塞填充效果更好，且在Onyx形成栓塞過程中釋放的熱量更少，所以，在栓塞術後發生炎性反應的概率更低。Sadeh-Gonike等對19項研究進行薈萃分析，結果顯示，對425例DAVF患者共使用Onyx行介入栓塞手術463例次，初始完全閉塞率為82%(95%CI:74%～88%，異質性檢驗:I2=70.6%)。

        Choo和Shankar將24例DAVF患者分為nBCA栓塞組(9例)、Onyx栓塞組(12例)、彈簧圈栓塞組(3例)，nBCA栓塞組、Onyx栓塞組初次完全栓塞占比分別為2/9、10/12，且栓塞術後患者均未出現神經係統並發症。Onyx的優點為完全栓塞率高，由於其具非黏性特點，可以間斷注射和評估，而不會使其他靜脈和動脈分支受到影響，因此其神經係統並發症的發生率相對較低。

        Onyx液體栓塞材料的缺陷主要包括兩方麵。一是需使用DMSO溶劑，DMSO為有機溶劑，對心血管具有一定的毒性。同時，由於DMSO為塑料聚合物溶劑，需要特殊的微導管，提高了治療成本。在注入Onyx的過程中，如果注入速度較快，DMSO可能引起血管痙攣，導致血管炎的產生。

        一項10家醫療機構共同參與的多中心研究結果顯示，146例DAVF患者主要使用Onyx進行栓塞、年齡超過65歲、出現枕動脈對瘺口供血以及栓塞前服用抗凝藥物、天幕部位病變的栓塞效果均較差。二是Onyx在使用前需要提前在特殊搖床中振搖20min左右。目前，對於Onyx材料的創新有兩種，一是選用產生血管痙攣較小的溶劑，將DMSO替換為N-甲基-2-吡咯烷酮;二是選擇水溶性的液體製劑，如用水凝膠代替有機溶劑。

2.新型液體栓塞材料

        液體栓塞材料包括溶劑、溶質和顯影劑，其在微導管內要求具有黏性低、易於推動和輸送的特性;當其進入血管內時，由於溫度、pH值、離子強度或流體流速發生變化，液體栓塞劑形成了永久管型，又需要其具有良好的機械性能以保證栓塞效果。

        目前，尚無理想的液體栓塞材料，下麵重點對沉澱疏水性注射液(precipitatinghydrophobicinjectableliquid，PHIL)、海藻酸鈣體係、溫敏水凝膠係統進行介紹。未來在尋找新型液體栓塞材料的過程中，可以從生物相容性、傳導性、生物降解性、被影像手段檢測識別以及能否作為治療載體等方麵進行考慮。

        2.1PHIL

        PHIL是由美國Microvention公司研發的新型液體栓塞劑，已於2016年被批準在歐洲臨床使用。PHIL與Onyx相比，相似之處為液體製劑成分均由溶解在DMSO中的共聚物所組成;不同之處是PHIL的單體成分主要由甲基丙烯酸羥乙基酯構成，用於製備聚合物，同時通過碘和聚合物在接觸水時膨脹的親水鍵側基共價結合，以此來提供射線下的不透明度。

        當栓塞劑被注入血管內時，DMSO溶劑首先擴散，PHIL從外向內沉澱，隨後凝固形成栓塞。在凝固前，液體流動的距離可通過微導管的位置、液體的濃度、注射的速度等因素進行調整和控製。與Onyx相比，PHIL的碘對比劑通過共價鍵結合，而非與鉭粉混合，更便於操作，無需預先混合。

        Lamin等在2017年報道了一項5個中心參與共納入26例DAVF患者的多中心研究，結果表明，PHIL的栓塞效果和短期預後與Onyx比較，差異具有統計學意義(均P<0.05)，而PHIL更容易製備，頭部CT產生的偽影更少。

        總之，PHIL不僅具有Onyx的優點，還能對微導管無法靠近的栓塞點進行栓塞，其顏色較淺，對於患者更具有人文關懷的作用，並且其治療成本與Onyx相當，是一種處於發展中的新型液體栓塞劑。

        2.2海藻酸鈣體係

        海藻酸是一種存在於棕色海藻中的天然多糖，易與陽離子形成凝膠，目前應用於生物吸附、傷口愈合、細胞調控等領域。海藻酸鈣屬海藻酸鹽的一種，海藻酸鈉為海藻酸鈣的前體物質。海藻酸鈉溶液可與無毒的鈣離子溶液發生交聯，鈣離子與古糖醛酸陰性部分結合，形成穩定的凝膠，這種在液態時呈現低黏度而在固態時呈現高強度的特性使其具有成為液體栓塞材料的潛能。

        Becker等行頸動脈-頸靜脈吻合術，建立腦動靜脈畸形豬模型，用微導管注入海藻酸鈉和反應性氯化鈣，6個月後觀察，發現其對腦動靜脈畸形血管閉塞有效，提示海藻酸鈣有良好的長期穩定性和生物相容性。有研究結果顯示，以海藻酸鹽為載體的微球聯合藥物後可用於肝細胞癌的微創化療，其在延長藥物釋放時間以及提高藥物濃度方麵優於傳統載體，且海藻酸鹽微球具有可降解性。通過測量海藻酸鈉與氯化鈣溶液的合適濃度、流速、注入針頭直徑以及硬化時間，海藻酸鈣也有望成為一種具有良好生物相容性的液體栓塞材料。

        2.3溫敏水凝膠係統

        溫敏水凝膠材料主要是通過溫度的變化使材料發生物態變化，由液體轉變為固體，從而起到栓塞的作用。目前已用於再生醫學的溫敏水凝膠材料為重組絲彈蛋白樣蛋白聚合物(silk-elastin like protein polymer，SELP)。當溫度自室溫升高至37℃的體溫時，SELP由液體轉變為固體水凝膠，從而起到栓塞作用。有研究對SELP應用於肝細胞癌家兔模型經動脈栓塞化療的效果進行評估，結果表明，SELP可用於家兔的選擇性肝葉動脈分支栓塞，從而證實SELP作為新型栓塞材料的潛力。

3.小結

        介入栓塞已經成為腦動靜脈畸形和DAVF治療的第一選擇，而液體栓塞劑具有能夠充分穿透病變組織的特點，且栓塞效果較好，因而得到了廣泛應用。目前，硬化劑、nBCA和Onyx等常用的液體栓塞劑各有特點，其中應用最廣、效果最好的液體栓塞材料為Onyx，但其仍非理想的液體栓塞材料。新型液體栓塞材料有PHIL、海藻酸鈣以及溫敏水凝膠係統等，目前均已在動物模型中取得成功，具有發展潛力。

        來源：孟笑生,馬永傑,葉明,張鴻祺.用於硬腦膜動靜脈瘺介入治療的液體栓塞材料研究進展[J].中國腦血管病雜誌,2022,19(11):774-777.