硬腦膜動靜脈瘺(duralarteriovenousfistula，DAVF)是一種發生在腦膜動脈和靜脈竇或皮質靜脈的異常動靜脈分流，占腦血管畸形的10%～15%，常見於橫竇-乙狀竇區、海綿竇區、小腦幕區和上矢狀竇等區域。

        皮質靜脈引流使DAVF患者存在出血、神經損傷和死亡的風險。介入栓塞、開顱手術、立體定向放射等均可治療DAVF。然而，仍有少數複雜、多發病例出現術後複發、反複治療無效的情況。目前，DAVF的病因以及發病機製尚不明確，本文對其研究進展綜述如下。

1.DAVF發生的病因

        有研究表明，DAVF多為後天獲得性因素所致，如頭部外傷、血栓、顱內炎性反應、開顱手術、腫瘤、耐力運動等。少數DAVF患者由靜脈竇發育異常及自身基因突變等先天性因素導致。引起靜脈竇高壓的因素也有可能引起DAVF，如靜脈竇血栓形成引起的靜脈流出道梗阻。

        1.1頭部外傷

        頭部外傷一直被認為是引起DAVF的原因之一，有研究報道了頭部微小創傷及高處墜落引起腦部創傷導致的DAVF，相關病理機製尚不明確，推測可能原因為硬腦膜動脈壁微小撕裂引起動脈血向相鄰靜脈內引流，形成瘺口。另外，顱腦外傷易導致顱內靜脈損傷或受壓，形成顱內靜脈血栓，繼而引發顱內靜脈高壓，導致腦組織低灌注及血流動力學改變，引起血管內皮生長因子(vascularendothlialgrowthfactor，VEGF)的高表達，進而誘發DAVF。

        1.2血栓相關性病因

        一項研究對109例經達比加群或華法林抗凝治療6個月後的急性顱內靜脈竇血栓患者進行隨訪，結果顯示，無患者新發DAVF(1例患者既往患有DAVF且一直存在)。對於血栓是否能夠導致DAVF目前尚存在爭議。

        1.2.1自身基因突變：有研究表明，DAVF患者中導致血液高凝狀態的相關基因突變發生率較普通人群更高(凝血酶原基因G20210A突變發生率為6.0%比0.7%～4.0%;亞甲基四氫葉酸還原酶純合子突變發生率為15%比8%)。兩項研究結果表明，DAVF患者中，伴有血液高凝狀態的患者占比分別為25/116和15/17。

        另外，與健康誌願者相比，擁有第Ⅴ凝血因子相關基因及凝血酶原基因G20210A突變的人群發生DAVF風險更高[OR(95%CI)分別為4.69(1.24～17.69)、10.87(1.32～89.51)]。

        1.2.2女性：有研究顯示，海綿竇區女性DAVF患者比例高於非海綿竇區[70%(14/20)比39%(43/111)，P=0.009]，且海綿竇區DAVF患者中，女性患者遠多於男性(女性患者數∶男性患者數為87∶36，伽馬刀治療組與血管內治療組DAVF女性患者數∶男性患者數分別為139∶61和74∶31)。但是，在針對雌激素代謝產物2-甲氧雌二醇對DAVF的影響研究中發現，2-甲氧雌二醇通過下調細胞分化抑製因子1、缺氧誘導因子1α(hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α)及VEGF等血管新生因子的表達，抑製DAVF相關血管新生。

        還有研究報道了7例女性妊娠期間發生DAVF。Huang等報道1例女性DAVF患者有2個月避孕藥服用史。有研究表明，每1萬名未口服避孕藥女性年靜脈血栓形成的總體絕對風險為3.01，而口服避孕藥女性為6.29。

        口服避孕藥引起的體內雌激素水平上升，是形成女性顱內靜脈竇血栓的危險因素(RR=16.7，95%CI：3.3～81.4)。由此推測，一方麵女性雌激素表達水平的升高促使血液呈高凝狀態，易引起靜脈竇血栓，間接導致顱內靜脈竇高壓，腦組織低灌注引起腦組織缺氧從而誘發VEGF高表達，或妊娠期間女性本身VEGF高表達，進而引發DAVF。但另一方麵，雌激素代謝產物高表達又可能會降低DAVF的發生率。兩種不同的研究結果尚需要進一步的深入研究。

        1.2.3先天性靜脈竇發育異常：硬腦膜靜脈竇畸形是一種小兒DAVF，靜脈竇發育異常使竇內血栓更易形成，血栓梗阻靜脈竇而致壓力升高，進一步誘發DAVF。

        1.2.4顱內炎性反應及手術：顱內炎性反應及開顱手術也是引起顱內靜脈竇血栓的原因。有研究報道了1例由於牙齒內置入物引發顱內感染而導致的DAVF，推測或與顱內感染引起顱內血栓，繼發靜脈竇高壓相關。還有研究者認為，局部硬膜炎性反應會引起多種細胞因子(如VEGF)的高表達，進而促進血管的擴張以及新生，誘發DAVF。

        有研究報道了1例手術切除軟腦膜動靜脈瘺，該病例術中保留了皮質引流靜脈，術後4個月發現新發DAVF，並且DAVF的引流靜脈與之前所患軟腦膜動靜脈瘺的引流靜脈相同。手術相關操作引起的炎性反應可能導致血栓形成，並刺激結締組織增生，壓迫靜脈竇而導致靜脈竇壓力增高。

        1.3腫瘤

        有研究報道，219例DAVF患者中，10例患者為DAVF與良性腦膜腫瘤共病。2019年有研究報道了1例腦膜瘤內產生DAVF的病例，可能是由於腫瘤本身導致新生血管生成，以及腫瘤壓迫靜脈流出道引起靜脈高壓所致。

        綜上所述，多種不同病因直接致血管新生因子生成，或引起靜脈竇高壓，致腦組織低灌注，從而間接促進血管新生因子生成，誘發DAVF。但血管新生並非是引起DAVF的唯一原因，創傷引起的硬腦膜微小動靜脈瘺口的形成以及靜脈高壓引起潛在生理性動靜脈通道開放也可能引起DAVF。但大部分DAVF為自發性，無確切病因，且上述相關病因仍需進一步的深入研究與探討。

2.DAVF的發病機製

        1994年Terada等將大鼠頸總動脈與頸外靜脈直接溝通，人為製造顱內靜脈高壓，2～3個月後DAVF形成，恢複顱內靜脈正常壓力後，DAVF也未消失。1997年Lawton等通過增加顱內靜脈壓力誘導小鼠DAVF，發現血管生成活性與靜脈高壓呈正相關(r=0.74，P<0.05)，且DAVF小鼠靜脈壓力和血管生成活性與對照小鼠差異均有統計學意義(P值分別為0.0009、0.04)，將DAVF大鼠硬膜組織移植入兔眼角膜後，鞏膜及角膜出現血管增生，並檢測到高表達的VEGF。

        外界因素或自身因素導致靜脈竇高壓，進一步引起腦組織低灌注及血流動力學改變，二者促進血管新生因子的表達，引起動靜脈異常新生，形成動靜脈瘺，此為目前DAVF發病機製的主流觀點。

        2.1腦組織低灌注與血流動力學改變

        2.1.1腦組織低灌注：靜脈高壓可導致腦組織的低灌注，進而引起腦組織缺氧誘發HIF-1α表達，HIF-1α通過上調VEGF的表達介導血管新生，引起DAVF。有研究結果顯示，在大鼠DAVF模型中檢測到高表達的HIF-1α。

        2.1.2血流動力學改變：根據泊肅葉定律，血管剪應力大小與血管管徑、血液黏滯度及流動速度有關。剪應力的改變會影響血管內皮形態，並介導VEGF的表達，高剪應力可能對腦動靜脈畸形及DAVF的血管新生重塑起一定作用。Guo等認為，多發DAVF的血流動力學原因是由於一處DAVF的形成導致顱內血流動力學的改變，引起遠處靜脈竇血液的湍流或阻滯，使血栓易於形成，進而引發DAVF。

        2.2血管新生

        VEGF是引起DAVF的重要因素，HIF-1α引起的血管新生可能是引起DAVF的一個重要機製。HIF-1α可調節VEGF釋放，2-甲氧雌二醇可以通過抑製HIF-1α減少DAVF小鼠模型中顱內靜脈高壓引起的血管新生。但有其他研究表明，顱內靜脈高壓且VEGF高表達的大鼠與單純顱內靜脈高壓大鼠相比，DAVF的形成率差異無統計學意義(P=0.155)。可見，VEGF分子介導血管新生隻是DAVF形成機製的一個方麵，引起DAVF的分子通路和途徑並不單一。

        促紅細胞生成素肝細胞激酶受體配體B2是一種內皮細胞特異性生長因子，是血管生成的關鍵因子之一，參與血管生成過程中血管內皮細胞激活、增殖、遷移等重要環節。有研究發現，促紅細胞生成素肝細胞激酶受體配體B2介導的血管新生可能參與DAVF的發生。與假手術對照組小鼠相比，靜脈竇閉塞誘導的靜脈高壓小鼠促紅細胞生成素肝細胞激酶受體配體B2轉錄水平明顯增高(P<0.01)。

        另有研究對6例DAVF患者硬腦膜樣本進行免疫組化，其中5例存在促紅細胞生成素肝細胞激酶受體配體B2高表達。有研究在DAVF大鼠模型中觀察到核因子E2相關因子2顯著表達，VEGF與核因子E2相關因子2可通過靜脈高壓介導相互調節引起血管內皮增生，推測核因子E2相關因子2-抗氧化反應元件信號通路在DAVF病理生理中發揮重要作用。

        綜上所述，血栓等病因繼發形成靜脈高壓，導致腦組織低灌注以及血流動力學的改變，激活血管內皮增生相關通路，引發血管異常新生，最終形成DAVF。但DAVF的發生與血管內皮增生通路激活的因果關係仍然不明確，目前對於DAVF的研究尚不能明確其發病機製，仍需要更進一步的深入研究。

        來源：蘇新,馬永傑,塗天琦,宋子豪,張鴻祺.硬腦膜動靜脈瘺病因及其發病機製的研究進展[J].中國腦血管病雜誌,2022,19(08):572-575+581.