腦積水是由於顱腦疾患導致腦脊液分泌過多或循環、吸收障礙導致顱內腦脊液量增加，腦室係統或蛛網膜下腔進行性擴大的一種病症。由於發生原因或者進展機製的差異，腦積水可出現輕重不等的臨床表現，嚴重者可能致殘、致死。

        雖然臨床上腦脊液分流術或者腦室造瘺術已經被廣泛應用，也使大多數腦積水患者的臨床表現得到控製或緩解，但是手術相關並發症一直未得到很好的解決，而且部分手術成功的患者臨床症狀並未得到明顯改善。因此，對腦積水的發生發展規律以及腦積水導致的神經損傷機製進行深入研究，並探索針對這些環節的幹預措施可能對於改善腦積水患者的預後有重要意義。

        近年來，白質損傷(whitematterinjury，WMI)逐漸成為中樞神經係統疾病的研究熱點，已經在顱腦創傷、腦血管疾病中被廣泛研究及高度重視，並且被認為與患者的神經功能恢複密切相關。

        雖然也有多項證據表明WMI與腦積水的發展有關，但是，腦積水後WMI的發生與發展規律、WMI的組織學變化與功能改變之間的關係以及如何準確識別並合理利用WMI輔助腦積水的臨床診療，目前還沒有係統的報道。因此，本文擬結合國內外文獻，就腦積水後WMI的發生發展規律以及WMI診治進展做一綜述。

1.白質損傷概述

        腦白質是相對於灰質的組織學概念，主要是指位於大腦灰質以下的由有髓和無髓軸突、纖維束和支持神經膠質細胞(包括少突膠質細胞)組成的神經組織的總稱。因其與灰質結構相比血管分布較稀疏，脂質含量較高，外觀偏白而得名。白質在中樞神經係統中的作用包括支撐與連接不同部分的灰質結構，調節動作電位，中繼並協調神經元通信，以及負責腦和脊髓之間的信息傳遞。

        由於血供分布及位置特點，白質對機械力、低灌注和缺氧以及神經炎症等損傷因素極為敏感。因此，在創傷、出血、缺血、炎症或腫瘤的情況下，腦白質極易損傷，從而導致神經信號傳導通路的變化，並出現功能障礙。

        除了信號傳遞和協調交流，白質還被認為參與學習和認知過程。受傷後，患者可能會出現認知功能障礙、感覺運動障礙、精神症狀、步態障礙、尿失禁、疼痛和其他神經功能缺陷。此外，正常的衰老過程伴隨著白質纖維長度的減少，這也與認知障礙有關。

        在很長一段時間內，WMI在中樞神經係統疾病中的作用都未得到足夠的重視，WMI與神經功能改變以及臨床預後的關係常常被輕視甚至忽略，這也導致了一部分神經外科疾病的臨床現象並沒的得到合理的解釋，治療效果也受到影響。伴隨著近年基礎研究以及神經影像學技術尤其是功能核磁共振的進步，WMI已經在顱腦創傷、腦卒中動物模型或者患者中得到了證實，雖然損傷機製還沒有完全闡明，但是WMI對神經功能的影響及其與預後的關係已經逐漸被認識和重視。

2.腦積水後白質損傷的發生機製

        腦積水是以腦室係統擴大為特征的中樞神經係統病變，其可單獨發生，也可繼發於出血、創傷、炎症、腫瘤等中樞神經係統疾病。研究表明隨著腦室的進行性擴大，腦組織遭受壓迫和扭曲性作用力逐漸增大，並出現機械損傷、缺血缺氧、腦水腫以及血腦屏障功能障礙等一係列病理變化。

        由於腦白質在位置上更接近腦室係統，而且對缺血、機械作用力等因素更為敏感，腦白質破壞出現更早、更明顯。早在1975年，WellerRO等即在腦積水患者的穿刺活檢腦組織中觀察到了軸索變性以及膠質細胞增生等腦白質的組織學改變。之後也陸續有相關動物試驗或臨床研究對腦積水的白質破壞進行了觀察與描述。

        除相繼發現軸突損傷、髓鞘損傷、少突膠質細胞凋亡、星型膠質細胞及小膠質細胞增生、白質萎縮等白質損害的組織學特點以外，也發現白質損害與神經功能障礙有關。這些病理學改變在WMI概念提出以後，都被歸為腦積水後WMI的範疇。

        而且有研究表明除非腦室擴大發展到非常嚴重的程度，灰質的病理變化是輕微和可逆的，這也說明，WMI在腦積水導致的組織損傷及神經功能異常中起主要作用。現就腦積水後WMI各種病理學表現及其機製進行總結。

        2.1軸突損傷：軸突是神經元的主要組成部分，也是腦白質內的重要結構之一，在神經信號傳導中具有不可替代的作用。軸突損傷是腦室擴大的最早病理變化之一，也是各型腦積水白質病理改變的一個共同特征。

        AyannugaOA等在高嶺土誘導的腦積水大鼠模型中發現，軸突損傷伴隨著腦室擴大而出現，並且腦積水的嚴重程度和軸突損傷的嚴重程度在腦積水進展的每個時間點都是顯著性相關的，同時進行的神經元觀測並沒有見到明顯的神經元死亡。這一現象也說明相對於神經元損傷，軸突損傷在腦積水後的作用可能更為重要。

        軸突損傷的原因可能與腦積水造成的逐漸拉伸、慢性缺血和代謝廢物的積累有關，而其機製主要是軸突內鈣離子的聚集和鈣蛋白酶的激活有關。研究表明，腦積水引起的牽拉刺激以及缺血缺氧均可導致軸突膜通透性改變，導致鈣離子的內流及鈣蛋白酶的激活。

        鈣蛋白酶能夠水解包括膜結合受體和細胞骨架蛋白在內的一係列底物，導致軸突細胞骨架的蛋白水解，這必然伴隨著軸突運輸的損傷，最終導致軸突斷裂。神經絲輕鏈(NFL)是一種維持軸突結構的蛋白質，許多研究觀察到腦脊液中高濃度的NFL與臨床症狀密切相關，可反映腦白質損傷程度並且預測短期和長期臨床結局。軸突的損傷可能導致皮層與皮層下以及各腦葉之間的信息傳導與整合障礙，並出現信息處理能力下降、語言及感覺運動功能異常。

        2.2髓鞘損傷：髓鞘是包裹在神經細胞軸突外麵的管狀外膜，主要由髓磷脂構成，其作用是保證神經衝動準確、快速的傳導，而且可以輔助受損的軸突進行修複。軸突脫髓鞘改變是軸突與髓鞘病變共同作用的結果，可同時或相繼發生。

        AyannugaOA等利用光鏡和電鏡觀察了腦積水模型的軸突以及髓鞘變化過程，發現隨著腦室的進行性擴大，軸突開始出現退化、變形和脫髓鞘，最終斷裂，收縮;而同時髓鞘逐漸出現衰減、薄層分離和髓鞘碎片的積聚、局灶性變性、管型或環形。軸突的變性可以導致髓鞘失去支撐，形成延遲;而髓鞘的破壞又導致軸突失去保護及修複能力。

        與軸突損傷相同，髓鞘損傷與脫髓鞘改變也與腦室擴大導致的機械牽拉、缺血缺氧改變有關。首先，腦室擴大對腦室旁結構的機械牽拉可以導致軸突、髓鞘的結構損傷與功能障礙;其次，在缺血缺氧環境中，組織無氧代謝增加，活性氧(如超氧化物、過氧化物和羥基自由基)和活性氮(如過氧亞硝酸鹽)逐漸積累，這些代謝產物可能破壞DNA、脂類和蛋白質。

        由於髓鞘的主要成分是脂質，在缺血缺氧情況下極易產生脂質過氧化反應，導致髓鞘損傷。這一理論已經在腦積水動物模型上得到證實。再次，在腦積水實驗大鼠白質中發現有明顯的少突膠質細胞壞死或凋亡現象。

        少突膠質細胞在腦白質內包繞軸突排列，形成絕緣的髄鞘結構，在保證神經纖維以電信號高效傳遞方麵具有重要作用。少突膠質細胞的壞死及凋亡也與軸突損傷有關。少突膠質細胞破壞的機製目前還不清楚，目前主要認為與缺血缺氧引起的一係列代謝障礙及微環境變化有關。

        此外，研究表明，在腦積水小鼠中發現少突膠質前體細胞(OPCs)反應性地過度表達NG2抗原，但其不引起成熟少突膠質細胞的增加，因此無法重建丟失的髄鞘。髓鞘堿性蛋白(MBP)是髓鞘的重要結構蛋白，免疫組織化學染色顯示腦積水後腦脊液中MBP下降，可作為髓鞘損傷的生物標誌物。髓鞘的損害會影響軸突的信號傳導能力，同時也導致軸突損傷的修複能力下降，進而影響神經功能異常。

        2.3神經膠質細胞病理性改變：膠質細胞與神經元共同構成神經係統，分別發揮營養、支持、運輸、保護、支持、免疫、分離以及隔絕信號等作用。除上述少突膠質細胞以外，在腦白質內還存在星形膠質細胞、小膠質細胞。星形膠質細胞的主要功能包括支持、營養、屏障及修複等，小膠質細胞則參與了修複與免疫，二者在腦積水後都呈現增生性改變。最新研究發現，腦積水後脂質過氧化反應產物4-HNE可能通過激活WNT/β-catenin信號通路，參與了星形膠質細胞和小膠質細胞反應性增生的調控。

        XuH等發現在腦積水大鼠模型中，星形膠質細胞和小膠質細胞增生程度與腦積水的發展呈正相關。膠質增生可出現在整個大腦，包括室周組織，頂葉皮層和海馬，且室周組織和海馬體中最明顯。膠質增生是組織對各種損傷的保護和修複反應，但是，大量的膠質增生可能導致腦白質機械特性發生改變，從而使大腦變得更加僵硬，順應性降低，這可能與部分腦積水患者分流術後腦室形態及神經功能恢複不佳有關。

        另外，星形膠質細胞增生可能導致類淋巴係統內水通道蛋-4極性異常及功能障礙，影響腦脊液與組織液的交換，可能進一步加重腦積水。同時，小膠質細胞增生除清除變性、壞死的細胞成分外，還與星形膠質細胞一起作為免疫應答的調節與效應細胞，釋放一係列細胞因子，發揮促炎及炎症調控作用。關於膠質細胞介導的炎症機製在腦積水後WMI中的具體機製及調控因素，目前還未見相關報道。

3.不同類型腦積水的WMI特點

        根據腦積水的病因、發展速度、有無顱內高壓等因素，腦積水引起的臨床表現及組織學改變可能存在差異。由於臨床病理標本的難獲得性，對於腦積水後白WMI的特點研究主要通過動物模型進行。目前已經有比較穩定的先天性腦積水、感染性腦積水、出血後腦積水模型。但是部分能夠穩定誘發腦積水的動物模型的腦積水原因及分型還不明確。而且，由於腦積水後WMI相關研究較少，各型腦積水後白質損傷的特點並未得到完全闡明。

        從目前的資料分析，各種腦積水後WMI的組織特點基本相同，均可出現軸突損傷、髓鞘損傷以及膠質細胞的凋亡、增生或活化。其不同點在於不同發展速度及時期的WMI機製及特點存在差異。

        急性腦積水由於病情發展迅速，代償機製無法有效建立，可以在短期內導致軸突、髓鞘和微血管的壓縮和拉伸，引起軸突、髓鞘機械性損傷和白質血供障礙;而且往往因為顱內高壓造成全腦損傷及功能障礙。而在亞急性和慢性期，因代償機製腦白質的能量狀況得到改善，慢性的腦室擴大主要引起膠質增生和慢性炎症、脫髓鞘、軸突變性和軸漿運輸緩慢、白質水腫。而除重度患者外，慢性腦積水出現白質以外腦組織損傷的比例較低。

4.腦積水後WMI的判斷

        MRI是檢查WMI的常用影像學方法。通過MRIT2加權成像，髓鞘退化、軸突水腫等WMI的典型表現在T2影像上均表現為白質區域的高信號。另外，MRI彌散張量成像技術(diffusiontensorimaging，DTI)在評價WMI上具有更高的敏感性及準確性，通過計算各向異性、平均彌散率等參數，DTI可以對軸突以及白質纖維連接的完整性進行評估，同時還可以通過三維重建技術對白質纖維束進行重建，更精確的對WMI的部位、性質及程度進行評估。

        在早產兒出血後腦積水患者中，MRI已經證實腦室擴大程度與白質損傷呈正相關，表明MRI可以用於腦積水後WMI的臨床評估。其他影像手段如CT灌注成像、MR灌注成像、經顱多普勒等均可以通過評估白質區域血流間接評估WMI，但其臨床應用價值有限。此外，WMI後軸突、髓鞘或者膠質細胞成分可進入腦脊液或血液，檢測特定蛋白或細胞成分可以預測WMI。

        在許多中樞神經係統疾病中，神經絲、tau蛋白、澱粉樣蛋白-β、澱粉樣蛋白前體蛋白、髓鞘堿性蛋白等都被證明可以作為WMI的生物標誌物。而對WMI的早期發現與準確評估對於腦積水的臨床診治具有重要的臨床意義。

        首先，由於腦積水後的WMI往往緩慢進展，對於影像上的輕度腦積水是否積極手術幹預目前還無定論，盡早發現WMI並根據損傷程度以及有無進展決定是否幹預有助於早期阻斷腦積水進展。

        其次，對於繼發性腦積水患者，其原發疾病和腦積水都有可能導致WMI，而且可能存在原發疾病症狀與腦積水症狀重複或者並存的現象，對WMI狀態及變化規律進行準確評價有助於鑒別臨床症狀的原因以及腦積水對病情的影響，決定腦積水的治療方案。

        第三，對於目前臨床上部分特發性正常壓力腦積水難以與癡呆、阿爾茨海默病、帕金森氏病鑒別的難題，基於腦WMI的影像檢查技術可能有助於鑒別診斷。IrieR等報道了一種基於三維回旋階梯網絡的深度學習方法，可輔助進行特發性正常壓力腦積水和阿爾茨海默病的鑒別診斷，但該研究涉及樣本量較少，敏感性和特異性仍需進一步研究驗證。

5.腦積水後WMI的預防與治療

        由於腦白質是腦積水最先、最主要的受累部位，因此，WMI的預防與治療根本是對腦積水進行及時的幹預。梗阻性腦積水的首選方法是解除梗阻，對於無法或不宜直接幹預梗阻部位的患者及交通性腦積水患者，可考慮腦室造瘺術或腦脊液分流手術。目前主要的手術方法包括三腦室造瘺術、腦室腹腔分流術及腰大池腹腔分流術。三腦室造瘺術最佳適應症為主要因梗阻而導致的腦積水，在非梗阻性腦積水患者中也有應用，但其臨床效果還需要大樣本、長時間的隨訪臨床數據支持。

        腦室腹腔分流術是目前適用最廣的分流方法，其治療腦積水療效確切，但感染、堵塞發生率較高，同時存在出血、癲癇等風險，近年來使用率有所下降。腰大池腹腔分流術是交通性腦積水的有效治療手段，文獻顯示其治療效果與腦室腹腔分流術相當，而並發症可能更低，但是其效果也需要大樣本數據以及長期的隨訪驗證。

        手術治療可以直接解除腦室擴大引起的腦室旁結構拉伸、改善缺血缺氧狀態並終止或逆轉由此引起的軸突損傷、脫髓鞘及膠質細胞的異常壞死與增生。但是，對於手術效果不理想或者因故不能接受手術的患者，針對WMI進行治療仍然是可選之策。

        基礎研究發現：四環素類抗生素米諾環素可以通過抑製實驗動物膠質細胞增生，延緩腦積水的發生;抗膠質增生藥物奧羅莫星可以抑製白質內星形膠質細胞增生，保護類淋巴係統功能，預防腦積水;促紅細胞生成素也可以通過激活白質內水通道蛋白-4功能，促進腦脊液循環而改善腦積水;鐵螯合劑可通過降低活性氧水平和減輕神經炎症來緩解WMI。

        但是以上研究結果均來自於實驗室，其安全性及有效性還需要進一步驗證。此外，由於OPCs遷移到病變處並分化為成熟的形式是髓鞘再形成的關鍵因素，小膠質細胞可調節少突膠質細胞的分化過程。有研究表明，體外胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和血小板衍生生長因子(PDGF)可增加OPCs的增殖，羅格列酮可增加M2小膠質細胞、減少M1小膠質細胞，並誘導OPCs分化。

        軸突功能障礙可引起嚴重症狀，因此，它的再生對WMI來說是一種潛在的治療方法。一項研究表明，水凝膠有助於周圍神經損傷後軸突的再生，這可能也有利於腦積水的恢複。成人中樞神經係統損傷後，黑視/G蛋白偶聯受體(GPCR)信號的調節亦可促進軸突再生，這可能在腦積水中得到利用。

        另外有報道顯示，鈣離子通道拮抗劑尼莫地平雖然無法阻止實驗動物發生腦積水，但是可以減輕腦積水導致的胼胝體萎縮以及白質損傷表現。由於尼莫地平為神經外科臨床藥物之一，安全性已經得到充分驗證，因此，可以考慮將尼莫地平應用於腦積水後白質損傷的治療，並通過臨床試驗驗證其療效。

6.小結與展望

        本文係統回顧了腦積水後WMI的發生機製、組織學特點及臨床診療方法，有助於係統了解WMI在腦積水中的作用及臨床意義，引起相關領域對腦積水後WMI的重視並為進一步研究提供線索與方向。但是，由於腦積水臨床標本取材困難、動物模型無法完全模擬各種類型腦積水的特點及發生規律、加之基礎研究量不足等原因，目前的線索還不足以全麵闡釋腦積水後WMI。

        因此，建立更穩定、貼合臨床的腦積水模型，並借助更先進病理生理、分子生物學、影像診斷、人工智能設備及技術進行更多的基礎與臨床研究有重要意義。而對腦積水後WMI的進一步了解，有助於指導臨床判斷，選擇甚至創造更有效、更有針對性的治療手段，為最終改善腦積水患者的臨床預後創造希望。

        來源：林萍,張浥,趙龍.腦積水後白質損傷的研究進展[J].四川醫學,2022,43(01):93-98.